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AG Prof. Dr. Jürgen Eckel |
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Deutsches Diabetes-Zentrum an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf - Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung | |
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Aktuelle Forschungsprojekte | |
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| Molekulare Mechanismen der vesikulären Translokation von Glucosetransportern Die Insulin-resistente Dysfunktion des Glucosetransporters GLUT4 gilt als eine der Ursachen für die Entstehung des Typ-2-Diabetes im peripheren Gewebe. Innerhalb dieses Projektes wird die Insulin-stimulierte Signaltransduktion sowie die Translokation und subzelluläre Verteilung von GLUT4 in Muskelzellen analysiert. Dabei steht die Interaktion von GLUT4 mit modulierenden Effektor-Proteinen der Rab-GTPase-Familie bzw. mit dem Zytoskelett im Vordergrund. Lipoxygenase Produkte und ihre Bedeutung für Struktur und Funktion von Kardiomyozyten Actinfilamente spielen eine kritische Rolle für die Struktur und Kontraktilität von Kardiomyoyzten, ein intaktes Actinnetzwerk ist essentiell für die Insulin-stimulierte Signalweiterleitung, welche zu einer Steigerung der kardialen Glucoseaufnahme führt. Es ist bekannt, dass Alterationen von Proteinen des Cytoskelettes mit Formen der Kardiomyopathie assoziiert sind, in diesem Zusammenhang ist eine Schwächung der Kontraktilität als einer der Hauptdefekte des diabetischen Herzens anzusehen. Lipoxygenase Produkte sind an der Regulation der Struktur des Actinnetzwerkes beteiligt, dieser funktionelle Zusammenhang wurde bislang jedoch nicht am diabetischen Herzen untersucht. Die potentielle Bedeutung der Eicosanoide für die Regulation des Actinnetzwerkes, der Insulin-stimulierten GLUT4-Translokation, und der kardialen Kontraktilität sind zentrale Fragestellungen dieses Teilprojektes. Die hiermit verknüpften Untersuchungen werden ab Januar 2004 für drei Jahre durch die German-Israeli-Foundation for Scientific Research and Development gefördert und finden in Zusammenarbeit mit Prof. Shlomo Sasson (Jerusalem) statt. Signaltransduktion von Insulinanaloga durch Insulin und IGF-I Rezeptoren Modifizierte Insuline eröffnen neue Möglichkeiten der Insulintherapie und es ist zu erwarten, dass ihr Einsatz zu einer verbesserten metabolischen Kontrolle bei Diabetes-Patienten beiträgt. Strukturelle Veränderungen des Insulinmoleküls bewirken jedoch Modifikationen des zellulären Wirkungsspektrums, insbesondere der Interaktion mit den Rezeptoren. Wir konnten zeigen, dass Insulinanaloga trotz geringer struktureller Unterschiede ein sehr divergentes Signaling induzieren, und dass einige Analoga die induzierte Apoptose in pankreatischen Beta-Zellen verstärkt hemmen. Mit Unterstützung durch die Eli Lilly International Foundation sollen diese Zusammenhänge weiter erforscht werden. Induktion von Insulinresistenz in menschlichen Skelettmuskelzellen Die Entwicklung einer Insulinresistenz im menschlichen Skelettmuskel scheint ein initiales pathogenetisches Ereignis bei der Manifestation des nicht-insulinabhängigen Diabetes melitus (NIDDM) darzustellen. Hierbei kommt es zu einer gestörten Signalweiterleitung ins Innere der Skelettmuskelzelle. Ein Protein, das hier einen prominenten Platz einnimmt, ist das IRS-1, das durch ein gestörtes Phosphorylierungsmuster die Signalweiterleitung massiv einschränken kann. Dieses Phänomen lässt sich an Muskelzellen adipöser Ratten beobachten und in vitro durch Behandlung mit TNF-alpha induzieren. TNF-alpha wird bei Adipositas vermehrt aus dem Fettgewebe sezerniert und in diesem Zusammenhang stellt sich unser Ziel dar, den Einfluss von Fettzellen auf die Entstehung der Insulinresistenz im Skelettmuskel genauer zu charakterisieren. Crosstalk von Leptin, TNF-alpha und Insulin im Hypothalamus von normalen und adipösen Ratten In der Pathogenese des nicht-insulinabhängigen Diabetes (NIDDM) spielt die Adipositas als exogener Faktor eine bedeutende Rolle. Neuere Erkenntnisse bestätigen eine aktive Beteiligung des Fettgewebes am Stoffwechsel durch Freisetzung von Signalmolekülen wie dem Fettzellhormon Leptin und dem Cytokin TNF-alpha, die u.a. die Nahrungsaufnahme, Energy-Homöostase und den Fettzellmetabolismus zentral regulieren. Ein wichtiges Zielorgan dieser Hormone ist der Hypothalamus, die genauen Mechanismen der Regulation sind jedoch noch nicht vollständig geklärt. Ziel dieser Studie ist es, die Wirkung von TNF-alpha sowie insbesondere die Interaktion von TNF-alpha, Leptin und Insulin im Hypothalamus auf verschiedenen Ebenen der Signaltransduktion an unterschiedlichen Tiermodellen zu untersuchen. Serinphosphorylierung von IRS-Proteinen und ihre Bedeutung für die Entstehung der Insulinresistenz Eine zentrale Rolle in der Insulin-Signaltransduktion spielen die IRS-Proteine. Sie sind die Hauptsubstrate des Insulinrezeptors und werden nach einem Insulinstimulus an Tyrosinresten phosphoryliert, woraufhin sie als Koppler für in der Signalkette nachgeschaltete zelluläre Effektormoleküle dienen. Es wird diskutiert, ob die Modifizierung von IRS-Proteinen an Serinresten zu einer Modulation des Insulinsignals beiträgt und damit an der Ausprägung der zellulären Insulinresistenz beteiligt sein könnte. Die Auswirkungen dieser Serinphosphorylierungen auf die Funktion als Signalträger sollen daher auf molekularer Ebene charakterisiert werden.
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