UNI-MED Verlag AG, Bremen und Lorch
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Lese - Probe aus
"Pharmakologie/Toxikologie systematisch"
Von Dr.Georg Kojda, Institut für Pharmakologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf.
Agonisten mit kurzer Halbwertzeit (4-8 h)
Agonisten mit mittellanger Halbwertzeit (9-24 h)
Agonisten mit langer bis sehr langer Halbwertzeit (25 h - mehrere
Tage)
Antagonisten
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Alle Benzodiazepine binden an eine bestimmte Stelle des GABA (Aminobuttersäure)-Rezeptors und verursachen eine Modulation der Bindung und damit auch der Wirkung des Neurotransmitters GABA.
Hochspezifische Bindungsstellen für Benzodiazepine findet man fast ausschließlich im zentralen Nervensystem:
GABA zählt zu den sogenannten inhibitorischen Neurotransmittern. Unter dem Einfluß GABA-erger Neurone kommen dämpfende Effekte im ZNS wie z.B. Beruhigung, Schlaf, Senkung des Muskeltonus etc. zustande. Bisherige Vorstellungen gehen davon aus, daß die Bindung von GABA an den Rezeptor zu einer Verstärkung des Einstroms von Chlorid in die Zelle und damit zu einer Hyperpolarisation der Zellmembran führt. Als Folge davon sinkt die Empfindlichkeit der Zellmembran gegenüber depolarisierenden (exzitatorischen) Impulsen. Benzodiazepine und die anderen genannten Substanzen greifen auf folgende Weise in die Bindung und Wirkung von GABA ein (Abb. 4.17):
![[Wirkungsmechanismus der Benzodiazepine]](bufi4151.jpg)
Unter inversen Agonisten am Benzodiazepin-Rezeptor versteht man
bisher nur experimentell genutzte Substanzen, die als Agonisten an den
Rezeptor binden, jedoch eine umgekehrte Wirkung, d.h. eine Verminderung
des Chlorid-Ionen-Einstroms auslösen. Wie der Effekt der genannten
Substanzen, insbesondere der Benzodiazepine, auf die Bindung und Wirkung
von GABA letzlich zustande kommt, ist bisher nicht bekannt. Diskutiert
werden verschiedene, nur auf wenig sicheren Daten beruhende Hypothesen,
die deshalb hier nicht weiter erläutert werden. Eine wesentliche Schwierigkeit
bei der Interpretation der vorliegenden Ergebnisse beruht darauf, daß
man die genaue Lokalisation der Benzodiazepinrezeptoren innerhalb der Synapse
(prä- oder postsynaptisch) nicht kennt. Festzuhalten bleibt jedoch,
daß hochsignifikante Korrelationen zwischen der jeweiligen Stärke
der verschiedenen Effekte der Benzodiazepine und der Wirkstärke dieser
Substanzen am Benzodiazepinrezeptor existieren. Man muß daher davon
ausgehen, daß die spezifische Bindung dieser Pharmaka an den Benzodiazepinrezeptor,
sowie die dadurch induzierte Modulation der Bindung und Wirkung von GABA,
als Wirkungsmechanismus der Benzodiazepine angesehen werden kann.
Von wissenschaftlichen Interesse bleibt die bisher ebenfalls nicht
geklärte Frage nach der Existenz endogener Liganden der Benzodiazepinrezeptoren.
Es wurden zwar verschieden Hirn-Extrakte mit Affinität zum Benzodiazepinrezeptor
beschrieben, jedoch ist die gemessene Wirkstärke am Benzodiazepinrezeptor
(Verdrängung von 3H-Diazepam) zu gering, um eine psysiologische Relevanz
postulieren zu können. Ganz ähnliche Befunde wurden mit isolierten
niedermolekularen Verbindungen (z.B. Inositol, Hypoxanthin oder Nikotinamid)
oder isolierten Proteinen erhalten.
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Alle Benzodiazepine zeigen prinzipiell das gleiche Wirkprofil.
So gibt es bisher keinen direkten Beweis dafür, daß die z.T.
spezifischen Indikationen (z.B. als Hypnotikum oder als Muskelrelaxans)
auf messbaren pharmakodynamischen Unterschieden zwischen den einzelnen
Substanzen beruhen. Es wäre jedoch denkbar, daß verschiedene
Benzodiazepine mit leicht unterschiedlicher Affinität an den verschieden
Subtypen von Benzodiazepin-Bindungsstellen angreifen. Die wesentlichen
Unterschiede zwischen den vielen verschiedenen Verbindungen sind deren
pharmakokinetische Parameter, wobei hauptsächlich die Geschwindigkeit
des Wirkungseintritts und die Dauer der Wirkung (Eliminationshalbwertzeit)
eine Rolle spielen. Nach oraler Gabe werden deutliche Unterschiede im Wirkungseintritt
beobachtet, die im wesentlichen auf unterschiedlichen Geschwindigkeiten
der Resorption und der Anflutung im ZNS beruhen. Daher kann folgende Differenzierung
vorgenommen werden:
Besonders bei den Substanzen mit langer und sehr langer Halbwertzeit
besteht keine Korrelation zwischen Wirkdauer und Eliminationshalbwertzeit,
sofern es sich um eine einmalige Gabe handelt. So hält z.B. der anxiolytische
oder sedierende Effekt normalerweise nicht länger als einige Stunden
an, weil die Substanzen, ähnlich wie die Barbiturate (siehe auch Abb.
4.5), vom ZNS in die Peripherie umverteilt werden. Erst bei einer Dauertherapie
bzw. einer eingeschränkten Elimination (eingeschränkte Funktion
von Leber bzw. Nieren) machen sich die z.T. sehr langen Eliminationshalbwertzeiten
u.U. nachteilig bemerkbar (z.B. bei älteren Menschen), da die Gefahr
besteht, daß es zu einer Kumulation mit ausgeprägteren Nebenwirkungen
(s.u.) kommt. Besonders vorteilhaft ist die große therapeutische
Breite der Benzodiazepine (erst die 5.000-15.000-fache therapeutische
Dosis wirkt letal), welche sicher zu der raschen Verbreitung und häufigen
Anwendung dieser Substanzen beigetragen hat.
Anxiolytische Effekte sind in klinischen Studien nur schwer nachweisbar und besonders schwer von Placebo-Effekten oder sedierenden Effekten zu trennen. Nach bisherigem Wissen sind Benzodiazepine keine spezifischen Anxiolytika, auch wenn der anxiolytische Effekt z.T. in Dosierungen beobachtet wurde, die keine oder nur geringfügige Schläfrigkeit bzw. Sedierung verursachten. Eine ähnliche Schlußfolgerung ist auch aus den Ergebnissen tierexperimenteller Studien gezogen worden. Dennoch kann kein Zweifel daran bestehen, daß Benzodiazepine anxiolytisch wirksam sind.
Wie viele Arzneimittel mit zentral dämpfenden Eigenschaften wirken auch die Benzodiazepine sedierend. Damit verbunden ist eine Einschränkung kognitiver Funktionen (z.B. der Konzentrationsfähigkeit) oder der Reaktionsschnelligkeit (z.B. im StraßenverkehR). Benzodiazepine beeinträchtigen ebenfalls das Erinnerungsvermögen. In niedrigerer Dosierung wird das Lernen erschwert und höhere Dosierungen, vor allem nach parenteraler Applikation führen zu einer anterograden Amnesie. Wichtig ist, daß die Amnesie auftritt, ohne daß es zu einem Verlust des Bewußtseins kommen muß. Insgesamt summieren sich die anxiolytischen und sedierenden Wirkungen der Benzodiazepine zu einem oft als angenehm empfundenen Zustand der psychischen Entspannung und Ausgeglichenheit. Zugleich werden belastende Erlebnisse bzw. Ereignisse oder Erinnerungen leichter erträglich. Es muß jedoch darauf hingewiesen werden, daß diese Wirkungen der Benzodiazepine das gesamte Erleben in seiner Intensität und Vielfalt reduzieren und somit eine Gleichmütigkeit erzeugen, die letzlich zu einer Verschlechterung der Lebensqualität führt.
Benzodiazepine wirken sowohl schlafanstoßend als auch schlaffördernd. Unter der hypnotischen Wirkung der Substanzen kommt es zu einer Veränderung des REM (rapid-eye-movement)-Schlafs (Augenbewegungen fehlen) und zu einer Beeinträchtigung des Tiefschlafs (Stadium III und IV des non-REM-Schlafs). Insgesamt ist die Schlafzeit verlängert. Bisherige Erkenntnisse sprechen für eine Abnahme der hypnotischen Wirkung nach länger dauernder Therapie (Toleranzentwicklung).
Die antikonvulsive Wirkung der Benzodiazepine besteht im wesentlichen darin, daß diese Substanzen die Ausbreitung und Generalisierung einer lokalisierten neuronalen Überaktivität (Fokus) hemmen, während sie auf die Aktivität der Neurone im Fokus selbst nur in hoher Dosierung eine Wirkung zeigen. Benzodiazepine sind sowohl akut als auch präventiv antikonvulsiv wirksam. Ihre diezbezügliche Wirkstärke übertrifft die anderer Antiepileptika wie z.B. Phenytoin oder Carbamazepin.
Die muskelrelaxierende Wirkkomponente der Benzodiazepine darf
nicht losgelöst von den anderen Wirkungen (z.B. Schläfrigkeit,
Sedierung) betrachtet werden, sondern ist ein Bestandteil des einheitlichen
Wirkkomplexes dieser Substanzgruppe. Auch diese Wirkung wird über
die Verstärkung der Bindung von GABA an seine Rezeptoren im ZNS vermitttelt.
Benzodiazepine haben in therapeutischen Dosen keinen Effekt auf die Signalübertragung
an der motorischen Endplatte.
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Benzodiazepine eignen sich zur kurzfristigen symptomatischen Behandlung von Angst bzw. Angstzuständen. Da eine Wirkung während des gesamten Tages vorteilhaft ist, werden häufig lang bis sehr langwirksame Substanzen wie z.B. Diazepam bevorzugt. Dabei sind Benzodiazepine im allgemeinen als unterstützende Maßnahme und nicht als Ersatz für eine adäquate psychotherapeutische Behandlung anzusehen. Eine Dauertherapie birgt das Risiko einer Suchtentwicklung und ist therapeutisch oft von geringem Wert. Daher gelten für den Einsatz von Benzodiazepinen bei dieser Indikation die gleichen Grundsätze wie die bei der Indikation Schlafstörungen (s.u.).
Der Einsatz von Benzodiazepinen mit raschem Wirkungseintritt (Diazepam) zur Prämedikation bei Narkose oder diagnostischen Eingriffen wie z.B. Gastroskopie oder Enteroskopie ist weit verbreitet und durch die sedierenden und angstlösenden Eigenschaften dieser Substanzen begründet. Obwohl die Wirkdauer nach einmaliger Gabe wesentlich kürzer ist als die Eliminationshalbwertzeit (s.o.), muß die Verstärkung der zentraldämpfenden Wirkung durch andere Arzneistoffe (z.B. Narkotika oder Opioide) sowie eine verminderte Reaktionsbereitschaft (StaßenverkehR) immer einkalkuliert werden.
Die sedierende und anxiolytische Wirkung der Benzodiazepine bedingt deren Einsatz bei akuten, lebensbedrohlichen Streß- bzw. Erregungszuständen. So führt die beruhigende Wirkung dieser Substanzen nach einem Herzinfarkt zur Reduzierung des pathophysiologischen Geschehens, da u.a. der streßinduzierte Sympathikustonus gedämpft und das Herz weniger belastet wird.
Bei der Therapie des akuten Alkoholentzugs gilt die Verwendung von Benzodiazepinen als wichtige medikamentöse Maßnahme. Dies beruht auf deren Eigenschaft, wesentliche Symptome des Entzugs (siehe auch Abschn. 4.4.1) wie
günstig zu beeinflussen. Dagegen eignen sich Benzodiazepine,
u.a. wegen der bei Alkoholabhängigen erhöhten Gefahr einer Benzodiazepinabhängigkeit,
nicht zur langfristigen Therapie bei Alkoholismus. Zudem kann es auch bei
kurzfristiger Gabe aufgrund einer möglicherweise vorliegenden Einschränkung
der Leberfunktion zur Kumulation bzw. Intoxikation kommen.
Benzodiazepine werden wegen ihrer schlafanstoßenden und -fördernden Wirkung häufig zur Behandlung von Schlafstörungen eingesetzt. Wichtig ist, daß eine solche Therapie
erfolgt und somit ihr unterstützender Charakter im Vordergrund
bleibt. Besonders kurz wirksame Substanzen wie Triazolam bergen ein vergleichweise
hohes Risiko der "rebound"-Schlaflosigkeit in der nächsten Nacht oder
für längere Zeit nach Beendigung der Therapie. Darüber hinaus
kann es auch während des Zeitraums der Einnahme zu frühzeitigem
Aufwachen mit anschließender Schlaflosigkeit kommen. Beides fördert
die Bereitschaft solche Substanzen längerfristig einzunehmen. Bei
Benzodiazepinen mit längerer Wirkdauer wie Diazepam ist eher eine
die Nacht überdauernde Wirkung, die auch mit "hangover" bezeichnet
wird und mit Müdigkeit, Konzentrationsstörungen und eingeschränktem
Reaktionsvermögen einhergeht, problematisch. Insgesamt gesehen sollten
Benzodiazepine nur bei schweren Schlafstörungen eingesetzt werden.
Aufgrund der antikonvulsiven Wirkung werden Benzodiazepine, vorwiegend Diazepam und Clonazepam, zur Behandlung und Prävention zentraler Krampfanfälle angewendet. Diazepam gilt als Mittel der Wahl zur Therapie des Status epileptikus, zeigt jedoch nur eine kurze Wirkdauer und sollte aufgrund der schlechten und stark variierenden Resorption nicht intramuskulär verabreicht werden. Clonazepam ist ebenfalls bei Status epileptikus wirksam und gilt als Mittel der ersten Wahl bei propulsiven Anfällen (Blitz-Nick-Salaam-Krämpfen). Beide Substanzen können auch zur Behandlung von myoklonisch-astatischen Anfällen (Tonusverlust der MuskulatuR) und pyknoleptischen Absencen (kurzfristige Bewußtseinstrübungen) eingesetzt werden. Allerdings entwickelt sich oft innerhalb einiger Monate eine Toleranz gegenüber der antikonvulsiven Wirkung. Diazepam wird auch zur Behandlung von Fieberkrämpfen im Kindesalter angewendet.
Mit Flumazenil steht ein Antidot zur Verfügung mit
welchem alle spezifischen Wirkungen der Benzodiazepine rasch und sicher
aufgehoben werden können. Dieser Benzodiazepinrezeptor-Antagonist
ist nur als Injektionslösung (i.v.) erhältlich und zur Aufhebung
der Benzodiazepinwirkung nach einer Narkose oder einer therapeutischen
Sedation sowie bei einer Intoxikation indiziert. Bestehende Anwendungsempfehlungen
sehen vor, die zur Aufhebung der Benzodiazepinwirkung erforderliche Dosis
durch mehrere kleinere Dosen in einem Abstand von ca. 1 min auszutitrieren.
Als Beurteilungsparameter werden Ansprechbarkeit und Aufhebung der Bewußtseinstrübung
genannt. Da die Wirkung von Flumazenil nur etwa 1-3 h anhält, ist
u.U. ein mehrfache Applikation oder eine Dauertropfinfusion erforderlich
(z.B. bei Intoxikation).
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Die Möglichkeit der Entwicklung einer Benzodiazepinabhängigkeit bei der Anwendung in therapeutischer Dosierung ist ein ernsthaftes Problem, welches nach der Markteinführung dieser Arzneimittel erst langsam erkannt wurde. Dies hat mehrere Gründe:
Als wesentlicher Promotor gilt die längerfristige Einnahme,
wobei eine Therapiedauer von 8-12 Wochen bereits ausreicht eine Abhängigkeit
auszulösen. Den besonders kurz wirksamen Benzodiazepinen wird wegen
des Auftretens von "rebound"-Phänomenen ein höheres Suchtpotential
zugeschrieben als den länger wirksamen Derivaten.
Neben dieser durch eine Therapie induzierbaren Abhängigkeit ist auch eine Benzodiazepinabhängigkeit nach mißbräuchlicher Anwendung bekannt. Üblicherweise werden hierbei wesentlich höhere Dosen und oft auch auf parenteralem Wege zugeführt. Entsprechend sind auch teilweise schwerwiegende Entzugssymtome einschließlich zentraler Krampfanfälle beobachtet worden. Ein besonderes Problem stellt der gleichzeitige Mißbrauch von Benzodiazepinen und anderen Suchtmitteln wie Alkohol, Opioiden oder Barbituraten dar (Polytoxikomanie). Häufig dienen Benzodiazepine (bevorzugt Flunitrazepam) auch als Ersatz für andere, gerade nicht verfügbare Suchtmittel. Wesentliche Symptome einer chronischen Intoxikation mit Benzodiazepinen sind:
Darüber hinaus treten bei chronischer Intoxikation manchmal
paradoxe Reaktionen wie Übererregung oder Wutanfälle auf
und kriminelle Handlungen unter der Einwirkung hoher Dosen von Benzodiazepinen
sind bereits dokumentiert worden. Paradoxe Reaktionen können jedoch
auch bei therapeutischer Dosierung vorkommen. Diese betreffen insbesondere
älteren Menschen und können als "fehlende oder unzureichende
Wirkung" fehlinterpretiert werden.
Da Benzodiazepine unabhängig von der jeweiligen Indikation ein einheitliches Wirkspektrum aufweisen, sind alle Wirkungen, die bei einer bestimmten Indikation therapeutisch nicht nutzbar sind, unerwünscht und somit Nebenwirkungen. Dies führt u.a. zu:
Es sei darauf hingewiesen, daß die auftretende Muskelschwäche
in Verbindung mit den Koordinationsstörungen besonders bei älteren
Menschen zu Gangunsicherheiten und Stürzen führen können,
die u.U. komplizierte Knochenbrüche verursachen. Daneben werden insbesondere
bei längerdauernder Therapie, hoher Dosierung und Kumulation (langwirksame
Substanzen) Schwindel, Artikulations- und Sehstörungen (Nystagmus)
beobachtet. Überempfindlichkeitsreaktionen an der Haut, gastrointestinale
Störungen, depressive Verstimmungen, Libidoverlust oder ein Blutdruckabfall
treten nur selten auf.
Bei einer Therapie mit Flumazenil treten Übelkeit und Erbrechen
sowie innere Unruhe, Erregung und Unwohlsein als häufigste
Nebenwirkungen auf. Zudem kann Flumazenil u.U. Enzugserscheinungen
auslösen (s.o.), deren Intensität vom Grad der Abhängigkeit
bzw. des Mißbrauchs von Benzodiazepinen abhängt.
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Akute Intoxikationen mit sowie eine Abhängigkeit von zentral wirksamen Suchtmitteln wie z.B. Opioiden, Amphetaminderivaten oder Alkohol sind genauso absolute Kontraindikationen wie Myastenia gravis und die Stillzeit. Bei Schwangerschaft gilt eine besonders strenge Indikationsstellung. Werden Benzodiazepine im letzten Trimenon für längere Zeit angewendet, können beim Neugeborenen Hypothermie, niedriger Blutdruck, Trinkschwäche, Muskelrelaxation, Sedierung sowie eine leichte Atemdepression auftreten ("floppy infant syndrome"). Darüber hinaus dürfen Benzodiazepine bei vorliegenden schweren Atemstörungen wegen der Gefahr einer weiteren Verschlechterung der Atemfunktion nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
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Stand: 20.10.00 Dr.Dieter Hafner  |
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