MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Institut für Pharmakologie
und klinische Pharmakologie

Pharmakologie und Toxikologie
für Pharmazeuten

SKRIPTUM zum KURS der PHARMAKOKINETIK (D.Hafner)

[ Einleitung ]
[ Absorption ]
[ Verteilung ]
[ Metabolisierung ]
[ Elimination ]
[ Kompartiment-Modelle ]
[ Klassische Pharmakokinetik ]
[ Prozeß 1.Ordnung ]
[ Ein-Kompartiment-Modelle ]
[ Zwei-Kompartiment-Modell ]
[ Bioverfügbarkeit ]
[ Nicht-lineare Pharmakokinetik ]
[ Zeitabhängige Übergangsraten ]
[ Dosisabhängige Kinetiken ]

Einleitung

Als Teilgebiet der allgemeinen Pharmakologie beschäftigt sich die Pharmakokinetik mit dem Schicksal von Arzneimitteln im Organismus. Die Kenntnis der pharmakokinetischen Eigenschaften einer Substanz ist eine Voraussetzung für eine effektive und sichere Therapie. Die Zulassung eines neuen Arzneimittels durch das Bundesgesundheitsamt setzt gründliche pharmakokinetische Untersuchungen am Menschen voraus. In der Pharmakokinetik verfolgt man folgende Zielvorstellungen:

Gewinnung von Informationen zur optimalen Therapiegestaltung
Festlegen, Erreichen und Erhalten therapeutischer Spiegel
Vergleich von Zubereitungsformen gleicher Wirksubstanzen
Beschreibung und Beurteilung pharmakokinetischer Interaktionen

Es kommen dabei folgende Methoden zum Einsatz:

Beobachtung von Konzentrationsverläufen und Ausscheidungsmengen (drug monitoring)
Modellbildung, Definition und Evaluation pharmakokinetischer Parameter

Es werden nach Arzneimittel-Applikation vier wesentliche Vorgänge betrachtet, welche die Konzentrationsverläufe im Organismus nachhaltig beeinflussen:

1. Absorption

Nach allen Applikationen (oral, rektal, sublingual, intramuskulär, transdermal, subkutan, per Inhalation), die nicht intravenös erfolgen, muß der Wirkstoff vom Applikationsort resorbiert werden, d.h. in den Blutkreislauf aufgenommen werden, um systemisch wirksam werden zu können. Die Bedeutung der verschiedenen Resorptionswege spiegelt sich zum Teil in der Größe der verfügbaren Resorptionsoberfläche wieder (oral: Magen-Darm-Trakt 120 m²; Inhalation: Respirationstrakt 70 m²; transdermal: Haut 1.7 m²). Im Folgenden werden Vorgänge nach oraler Applikation betrachtet, da diese die größte Rolle spielen. Die Resorptionsmechanismen setzen die Freisetzung der Wirksubstanz aus ihrer Zubereitungsform sowie ihre Lösung im gastro-intestinalen Flüssigkeitsmilieu voraus. Die Löslichkeit der Wirksubstanz hängt im wesentlichen von ihren physiko-chemischen Eigenschaften (pK-Wert, Polarität) und dem pH-Wert am Resorptionsort ab. Allgemein gilt, daß schwache Säuren eher im sauren Magenmilieu resorbiert werden, während dies für Basen überwiegend im alkalischen Darmmilieu erfolgt. Weitere, die Resorption beeinflussende Größen sind die Magenentleerungszeit sowie die Verweildauer im Darm. In den meisten Fällen gelten die Prinzipien der passiven Diffusion für das Durchqueren der Lipidschichten der Zellmembranen bei fettlöslichen Substanzen und für die Passage wasserlöslicher Stoffe durch entsprechende Membranporen. Auf diese Weise können Moleküle mit Molekulargewichten bis etwa 60000 resorbiert werden. Für einige Substanzen (z.B. Methyldopa, Levodopa) erfolgt die Resorption über aktive Carrier-Vorgänge.
Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorptionsprozesse (siehe Bioverfügbarkeit) lassen sich durch geeignete galenischen Maßnahmen beeinflussen (z.Bsp. magensaftresistente Kapseln, pH-abhängige Freisetzungssysteme, Mikroverkapselung, Retard-Formulierungen).
Auch physiologische Faktoren greifen in die Absorptionsvorgänge ein: Die Blutperfusion am Resorptionsort , die intestinale Motilität sowie beschleunigte Darm-Transitzeiten (Durchfall) können Veränderungen bewirken.

2. Verteilung

Die resorbierten Anteile des applizierten Wirkstoffes werden mit dem Blutstrom verschiedenen Verteilungsvorgängen unterworfen, wozu die Bindung an Plasmaproteine, die Anreicherung oder Bindung in entsprechenden Gewebestrukturen zählen (z.Bsp. Fettgewebe). Einerseits können die Bindungsorte dabei die Funktion eines Arzneimitteldepots aufweisen, da i.A. nur die freien Anteile für eine Wirkungsvermittlung zur Verfügung stehen, andererseits können diese selbst den "Wirkort" des Arzneimittels repräsentieren (ACE-Hemmer: Angiotensin konvertierendes Enzym; Herzglykoside: Na/K-ATPase; ß-Rezeptoren-Blocker: ß-Rezeptoren).
Verteilungsvorgänge hängen vom Ausmaß der Gewebedurchblutung ab, weil davon die Anflutung und Anreicherung des Arzneimittels abhängig ist. Faktoren, welche die Gewebedurchblutung reduzieren (Alter, Krankheiten) können Veränderungen der Verteilungseigenschaften einer Substanz bewirken.
Für viele Arzneimittel bestehen physiologische Begrenzungen hinsichtlich ihrer Verteilung (z.B. Blut-Hirn-Schranke, Placentar-Schranke)

3. Metabolisierung

Viele Arzneimittel werden mittels der Aktivität mikrosomaler Enzyme in der Leber biotransformiert. Ziel dieser Molekülveränderungen ist die Verbesserung der Ausscheidung durch Erhöhung der Polarität und Hydrophilität. Die Vorgänge werden unterteilt in Phase-I (Veränderungen durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse) und Phase-II-Metabolisierung. Letztere besteht aus Koppelungsvorgängen (Konjugatbildung) mit Glukuronsäure, Schwefelsäure oder Aminosäuren an reaktionsfähigen Gruppen, die oft während der Phase-I entstehen.
Während Phase-I-Reaktionen häufig Metabolite entstehen lassen, die biologisch aktiv und Träger der Wirkung sind (z.B. Diazepam-Metabolit: Desmethyldiazepam) führen Phase-II-Reaktionen in der Regel zu unwirksamen Metaboliten.
Die Aktivität der metabolisierenden Enzyme kann durch Arzneimittel gesteigert oder gesenkt werden. Diese als Enzyminduktion oder Enzymhemmung bekannten Eigenschaften können sich auf den eigenen Stoffwechsel einer Substanz beziehen (Induktor: Carbamazepin, Hemmer: Phenytoin) oder den anderer Arzneimittel verändern (Carbamazepin induziert die Metabolisierung von Clonazepam, Cimetidin hemmt die Metabolisierung von Theophyllin).
Leberfunktionsstörungen oder reduzierter Leberblutfluß, hervorgerufen durch Krankheiten oder Alter, können die hepatische Elimination herabsetzen und auf diese Weise zu einer verstärkten Kumulation eines Arzneimittels beitragen.
Die gleichzeitige Anwesenheit mehrerer Arzneimittel im Organismus, die auf gleiche Stoffwechselwege angewiesen sind, kann zu einer Kapazitätslimitierung bei der hepatischen Elimination führen und die Verläufe der Plasmaspiegel in schwer vorhersagbarer Art erhöhen.
Chronische Aufnahme von Ethanol oder Nikotin kann sich mittelbar über enzyminduzierende Vorgänge dahingehend auswirken, daß die hepatische Elimination von Substanzen gesteigert ist und ihre Wirksamkeit bei normaler Dosierung reduziert ist (z.B. Benzodiazepine).

4. Elimination

Substanzen oder deren Metabolite werden bei genügend hoher Wasserlöslichkeit über die Niere ausgeschieden. Ihre glomeruläre Filtrationsrate entspricht i.A. der Kreatinin-Clearance (ca. 120 ml/min). Zusätzlich können in der Niere weitere Prozesse verändernd in die Elimination eingreifen. Ist die Fettlöslichkeit noch ausreichend, kann die Substanz teilweise tubulär reabsorbiert werden (z.B. Barbiturate). Neben der Filtration können Substanzen zusätzlich noch durch aktive, sättigungsfähige Transportmechanismen tubulär sezerniert werden (z.B. Penicilline, H₂-Blocker). Während tubuläre Rückresorption die renale Eliminationsleistung senkt, wirken sich die Sekretionsvorgänge eliminationssteigernd aus. Die tubuläre Reabsorption ist abhängig vom pH-Wert des Harns. Für saure Substanzen führt eine Alkalisierung, für basische Substanzen eine Säuerung des Harns über eine Reduktion der tubulären Reabsorption zu einer Erhöhung der renalen Ausscheidung, was bei Vergiftungsfällen eine Rolle spielen kann.
Die renale Elimination ist abhängig vom renalen Blutfluß, der per Autoregulation von der Nierenfunktion, aber auch von der Herzfunktion abhängig sein kann. Hier sind altersabhängige Veränderungen oder krankheitsbedingte Funktionseinschränkungen von Bedeutung, die es erforderlich machen können, die Dosierung von überwiegend renal eliminierten Substanzen (z.B. Penicilline, Cephalosporine, Digoxin) zu reduzieren. Als Indikator der Nierenfunktion wird die Kreatinin-Clearance verwendet.

Kompartiment-Modelle

Die klassische Pharmakokinetik verwendet zur Beschreibung der Konzentrationsverläufe Kompartiment-Systeme. Dabei werden bestimmten Bereichen des Organismus, die als Aufenthaltsort des Arzneimittels in Frage kommen, Volumina zugeordnet, in denen sich homogene Konzentrationen einstellen. Das wichtigste Kompartiment ist das Plasmavolumen, welches für pharmakokinetische Fragestellungen die größte Bedeutung hat und meßtechnisch am einfachsten zugänglich ist. Die Abb.1 zeigt das Schema eines 3-Kompartiment-Systems mit den entsprechenden Bezeichnungen für Verteilungsvolumina V und Mikrokonstanten K_ij, die die Übergänge einer Substanz zwischen den Kompartimenten charakterisieren:

[3-Kompartiment-Modell]

Bei vielen Arzneimitteln kommt man mit einem einzigen Kompartiment nicht aus, sondern muß weitere Volumina oder Aufenthaltsorte betrachten, wenn sie das dynamische Verhalten des Arzneimittels im Organismus deutlich beeinflussen (Bsp.: Fettgewebe, Plasmaeiweiß-Bindung). In aller Regel ist es selten möglich, mehr als drei Kompartimente pharmakokinetisch zu identifizieren oder zu charakterisieren. Daher ist das offene Drei-Kompartiment-Modell oft das komplexeste, welches mit den vorhandenen Informationen bearbeitet werden kann. Die obenstehende Skizze stellt eine Möglichkeit der Anordnung von drei Kompartimenten dar und gibt die verwendete Nomenklatur wieder:
Eine Arzneimitteldosis D gelangt z.B. per i.v. Applikation in das zentrale Kompartiment V₁, kann von dort in ein "tiefes" (V₃) und ein "flaches" (V₂) Kompartiment verteilt werden und unterliegt einer Elimination (K₁₀), die z.B. über die Niere erfolgt. V_i bezeichnet die Volumina der beteiligten Kompartimente, K_ij sind Geschwindigkeitskonstante für die Arzneimittel-Übergänge zwischen den Kompartimenten. Die Bezeichnungen "tiefes" und "flaches" Kompartiment deuten weniger auf die anatomische Lokalisation hin als auf ihre Bedeutung für die dynamischen Beeinflussungen der Konzentrationsverläufe (im zentralen Kompartiment): Tiefe Kompartimente zeichnen sich durch große Volumina und relativ langsame Austauschraten aus, während flache Kompartimente geringere Volumina aufweisen mit entsprechend kurzen Austauschzeiten.
Es gibt zwei weitere Methoden der Quantifizierung pharmakokinetischer Vorgänge:
a) Die Anwendung physiologischer Modelle versucht eine möglichst naturgetreue Abbildung der physikalisch-physiologischen Gegebenheiten in ein theoretisches Modell vorzunehmen. Es werden darin die wichtigen Organsysteme sowie der arterielle und venöse Kreislauf mit realistischen physikalischen Parametern (Volumen, Durchflußraten) beschrieben. Die Limitierung solcher Ansätze liegt in der Schwierigkeit mit derart komplexen Systemen umzugehen sowie in der Unsicherheit der genauen Daten für die Modellparameter, wie sie für den jeweils individuellen Patienten tatsächlich in das System eingehen.
b) Die zweite Methode ist der sogenannte modell-unabhängige Ansatz. Dabei werden die gemessenen Konzentrationsverläufe rein statistisch analysiert und Maßzahlen abgeleitet, die aus verschiedenen statistischen Momenten herrühren (z.B. MRT: mean residence time, mittlere Aufenthaltsdauer eines Arzneimittelmoleküls im Organismus).

Klassische (lineare) Pharmakokinetik

Die klassische (lineare) Pharmakokinetik ist gekennzeichnet durch eine Linearitätseigenschaft bezüglich der applizierten Dosis. Damit ist gemeint, daß sich normalerweise im Organismus Konzentrationen einstellen, die der applizierten Dosis proportional sind. Dies gilt für Einmal-Applikationen in gleicher Weise wie für Mehrfach- oder Dauerapplikationen, wobei im steady state diese Proportionalität zwischen Konzentration und Tagesdosis gegeben ist. Diese und weitere Gesetze der linearen Pharmakokinetik erleichtern die Vorhersage bzgl. evtl. nötiger Änderungen eines Dosierungsschemas. Eine Verdoppelung oder Halbierung der Dosis wird i.A. zu einer Verdoppelung oder Halbierung der Konzentration im Organismus führen. Diese Eigenschaften sind solange gewährleistet, wie das Gesetz vom Prozeß 1.Ordnung (siehe unten) gilt und die pharmakokinetischen Parameter (siehe unten) keine Abhängigkeiten von der Dosis oder von der Zeit aufweisen, sondern als substanz- und patientenspezifische Konstanten betrachtet werden können. In einem späteren Abschnitt (nichtlineare Phk.) werden Abweichungen von diesen Eigenschaften besprochen, wie sie in zunehmendem Maße im Verhalten vieler Arzneimittel festgestellt werden. Vorgänge wie Enzyminduktion, Enzymhemmung sowie kapazitätslimitierte Bindungs- und Eliminationsprozesse spielen dabei eine Rolle.

Prozeß 1.Ordnung und pharmakokinetische Parameter

Orientiert an der Vorstellung, daß Arzneimittelmoleküle die verschiedenen Aufenthaltsorte im Organismus durch Transportvorgänge oder Diffusionsprozesse (z.Bsp. Fick´sches Gesetz) erreichen, ist die weitgehende Anwendbarkeit des sogenannten "Prozesses 1. Ordnung" immer wieder festgestellt worden. Dieses zentrale Gesetz der linearen Pharmakokinetik besagt, daß die Änderung einer Arzneimittelmenge in einem Kompartiment proportional der jeweils vorhandenen Menge ist, mathematisch ausgedrückt durch
dm/dt = - K.m,
wobei m die Arzneimittelmenge, K eine Geschwindigkeitskonstante (z.Bsp. Eliminationskonstante) ist. Bezeichnet V das Volumen des betrachteten Kompartimentes, so ergibt sich als Lösung obigen Gesetzes
c(t) = c_o * exp(-K.t), (c_o = Dosis / V),
d.h., die Konzentration c sinkt mit der Zeit t von einer Anfangskonzentration co in exponentieller Form ab und ermöglicht damit die Definition einer Halbwertzeit T50 (z.Bsp. Eliminations-Halbwertzeit)
T50 = ln (2) / K,
welche in direktem Zusammenhang mit der Geschwindigkeitskonstanten K steht, und das Zeitintervall charakterisiert, in dem eine zu Beginn herrschende Konzentration am Ende auf die Hälfte ihres Wertes abgesunken ist. Dieses Intervall ist im allgemeinen unabhängig vom Zeitpunkt der Betrachtung. Die Definition des Verteilungsvolumens V ist bereits genannt worden als vermittelnden Größe zwischen applizierter Dosis D und der sich einstellenden Anfangskonzentration c_o: V = D / c_o
Vor allem in klinischen Bereichen erfreut sich der Begriff der Clearance (CL) als Maß für die Eliminationsleistung des Organismus besonderer Beliebtheit. Sie ist im einfachsten Falle definiert als der Anteil des Verteilungsvolumens, der in der Zeiteinheit vom Arzneimittel befreit wird. Sie ergibt sich daher als CL = V*K.

Tab.1: Beispiele pharmakokinetischer Parameter:

Halbwertzeit, Verteilungsvolumen und Clearance

Substanz	T50 (h)	V (l / kg)	CL (ml / min)
Furosemid	0.4 - 2	0.11	160
Tetracyclin	6 - 8	1.5	125
Digitoxin	230	0.5	3.5
Amiodaron	50 (Tage !)	66.0	8.6
ASS	0.25	0.15	650
Diazepam	24	1.10	30
Digoxin	40	8.40	188
Alprenolol	324	3.40	1100

Die Tabelle 1 gibt Beispiele von pharmakokinetischen Parametern: Die Auswahl der Substanzen erfolgte jeweils im Hinblick auf die in den hervorgehobenen Kästen dargestellten Größen.

Ein-Kompartiment-Modelle

Konzentrationsverläufe im zentralen Kompartiment

Es sollen in Kürze die wichtigsten Grundtypen von Konzentrationsverläufen im zentralen Kompartiment dargestellt werden, wie sie bedingt durch verschiedene Applikationsarten zustande kommen. In allen Fällen ist der Einfachheit halber ein Ein-Kompartiment-Modell vorausgesetzt:

Abb. 2: Konzentrationsverläufe im zentralen Kompartiment
a) nach i.v.Applikation	b) Infusion

c) orale Applikation	b) multiple i.v.Applikation

a) Intravenöse Injektion führt ausgehend von einer Anfangskonzentration zu exponentiell abklingenden Verläufen. Aus der Steilheit kann die Eliminations-Halbwertzeit ermittelt werden.
b) Wird eine kontinuierliche Zufuhr (Infusion) vorgenommen, steigt die Konzentration vom Anfangswert Null exponentiell an bis eine Gleichgewichts-Konzentration erreicht ist. Aus der Anstiegsgeschwindigkeit kann ebenfalls auf die Eliminations-Halbwertzeit geschlossen werden. Die Verläufe lassen sich beschreiben mit der Gleichung c(t) = c_oo^.(1 - exp(- K^.t)), worin c_oo die Grenzkonzentration bezeichnet.
c) Eine orale Applikation macht einen Resorptionsvorgang notwendig, der durch ein vorgeschaltetes Resorptions-Kompartiment und einen Arzneimittel-Übergang 1. Ordnung in das zentrale Kompartiment beschreibbar ist. Bedingt durch den meist schnelleren Resorptionsvorgang steigt die Konzentration zunächst an bis ein Maximum erreicht ist. Zu diesem Zeitpunkt sind Resorptions- und Eliminationsgeschwindigkeit gleich. Letztere überwiegt im abfallenden Teil der Kurve, welcher zunehmend durch die Eliminationsgeschwindigkeit charakterisiert ist. Die Konzentrations-Zeit-Kurve kann mit der bekannten Bateman-Funktion beschrieben werden :
c(t) =c_o^.K₁/(K₂-K₁)^.exp(-K₁^.t)-exp(-K₂^.t),
hierin bezeichnen K₁ und K₂ die Geschwindigkeitskonstanten für Resorption bzw. Elimination.
d) Bei der multiplen Applikation eines Arzneimittels erlaubt es die lineare Pharmakokinetik, die resultierenden Konzentrationsverläufe als Superposition der Konzentrations-Anteile aus den jeweiligen Einzel-Applikationen zu ermitteln. Zu einer Kumulation kommt es nur dann, wenn Dosierung und Dosierungsintervall so gewählt sind, daß sich vor der nächsten Applikation jeweils noch nennenswerte Arzneimittelmengen im Organismus befinden. Die wichtigsten Eigenschaften des Kumulationsverhaltens sind die Folgenden:

Bei konstantem Dosierungsschema dauert es annähernd fünf Eliminations-Halbwertzeiten bis ein Gleichgewicht der Kumulation erreicht ist. Dies macht eventuelle Aufsättigungsdosierungen notwendig, wenn die Eliminations-Halbwertzeit eines Medikamentes groß ist und ein Therapie-Erfolg möglichst schnell anzustreben ist.
Die mittlere Gleichgewichts-Konzentration ist abhängig von der Tagesdosis, der Eliminations-Halbwertzeit und dem Verteilungsvolumen.
Die Größe des Dosierungsintervalles bei konstanter Tagesdosis bestimmt das Ausmaß der Plasmaspiegel-Schwankungen, wie sie jeweils vor und nach einer Applikation resultieren. Wird genau mit der Eliminations-Halbwertzeit dosiert, so beträgt die absolute Höhe der Grenzmaxima jeweils bereits das Doppelte der Grenzminima. Zur Vermeidung noch größerer Schwankungen sollte daher mindestens mit der Eliminations-Halbwertzeit dosiert werden.

Daraus ergeben sich Konsequenzen beim Einsatz von Arzneimitteln mit entweder sehr kurzen oder sehr langen Halbwertzeiten. Substanzen mit sehr kurzen Halbwertzeiten (z.B.Furosemid, Isosorbiddinitrat) können i.A. nicht mit ihrer Halbwertzeit dosiert werden und erreichen daher normalerweise keine kumulierten Konzentrationen. Eine ausgewogene Therapie ist in solchen Fällen nur durch Infusion oder die Gabe von Retardformulierungen erreichbar. Substanzen mit langen Halbwertzeiten (z.B. Digitoxin, T50=230 h), die bei täglicher Applikation ein Dosierungsintervall aufweisen, welches wesentlich kleiner als die Halbwertzeit ist, werden eine deutliche Kumulation zeigen. Die Tages- oder Erhaltungsdosis muß daher entsprechend niedrig sein. Andererseits führt die ausschließliche Verwendung von Erhaltungsdosierungen zu langen Wartezeiten bis zum Erreichen des steady state (z.B. bei Digitoxin: 5^.T50 = 1150^.h = 48 Tage). Um den therapeutischen Effekt schneller zu erreichen, werden höhere Aufsättigungsdosierungen verwendet, die je nach Substanz für 1-3 Tage zu Beginn der Therapie eine etwa 2-3 fach erhöhte Erhaltungsdosis zur schnellen Aufsättigung vorsehen. Der nachfolgende Übergang auf die einfache Erhaltungsdosis sollte dann die erreichte Konzentration aufrechterhalten. Da nur Substanzen mit langen Halbwertzeiten für die Verwendung von Aufsättigungsdosierungen in Frage kommen, ist bei Überdosierungen mit dem Risiko langer Abklingzeiten zu rechnen, bis der überhöhte Spiegel in den Normalbereich (therapeutischer Bereich) zurückgegangen ist.
.

Zwei-Kompartiment-Modell

Immer noch einfach, in vielen Fällen jedoch realistischer anwendbar, ist das Zwei-Kompartiment-Modell. Ist der Konzentrationsverlauf im Plasma nicht genügend gut mit einer einfachen Exponentialfunktion beschreibbar, so muß auf dieses System zurückgegriffen werden. Die Lösungsfunktion für die i.v.- Applikation ist gegeben durch
c(t)= c_o^.a^.exp(- alfa^.t) + b^.exp(- beta^.t). Hierin bezeichnen a und b die Koeffizienten der einzelnen Exponentialterme und alfa und beta die Geschwindigkeitskonstanten der schnellen (alfa-) Phase und der langsamen (beta-) Phase. Häufig sind umfangreiche Verteilungs- oder Bindungsvorgänge die Ursache des biphasischen Konzentrationsverlaufes. Man hat es in diesem Falle mit zwei Halbwertzeiten zu tun, die für die beiden Phasen maßgebend sind. Es lassen sich diese nicht mehr einfach einem einzigen Vorgang, z.Bsp. der Elimination zuordnen, weshalb man daher besser von Plasmahalbwertzeiten spricht. Die einzelnen Übergangskonstanten K_ij, wie sie im Zusammenhang mit den Kompartiment-Systemen beschrieben wurden, lassen sich jedoch aus den sogenannten Hybridkonstanten a, b, alfa und beta berechnen. Bei anderen Applikationen als der intravenösen, ergeben sich entsprechend komplexere Lösungsfunktionen mit jeweils einem zusätzlichen exponentiellen Term.

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit bezieht sich auf eine Zubereitungsform eines Arzneimittels. Sie bezeichnet Geschwindigkeit und Umfang, womit die Wirksubstanz aus ihrer Zubereitungsform absorbiert und am Wirkort verfügbar ist. Da die Verhältnisse am Wirkort im allgemeinen unzugänglich sind, wird zur Beurteilung der Bioverfügbarkeit stellvertretend der Plasmaspiegel herangezogen. Für die biologische Verfügbarkeit des Arzneimittels spielt nicht nur der Resorptionsvorgang eine Rolle. Ausmaß und Geschwindigkeit mit denen ein Wirkstoff systemisch wirksam werden kann, werden ebenso durch initiale Metabolisierungvorgänge ("first-pass Effekt") beeinflußt. Als Meßgröße für das Ausmaß der Bioverfügbarkeit wird die Fläche unter der Plasmaspiegel-Kurve (AUC = area under the curve) im zentralen Kompartiment verwendet. Zur Beurteilung der Geschwindigkeitskomponente der Bioverfügbarkeit werden die maximal erreichbare Konzentration C_max sowie die Zeit t_max herangezogen, die nach Einmal-Applikation für das Erreichen der Maximalkonzentration notwendig ist. Man unterscheidet die absolute Bioverfügbarkeit von der relativen Bioverfügbarkeit. Die erstere bezieht sich als Referenz auf die Plasmaspiegelverläufe nach intravenöser Injektion der gleichen Substanz, während letztere sich auf die gleiche Darreichungsform eines Standard-Präparates bezieht. Es hat sich eingebürgert, Zubereitungsformen neuer Substanzen auf Bioäquivalenz mit einem Referenz-Präparat zu untersuchen. Dazu wird gefordert, daß sich die statistischen Konfidenzintervalle der AUC-, C_max- und t_max-Werte für ein neues Präparat vollständig in einem Intervall von +/- 20 % um den jeweiligen Referenzwert des Vergleichspräparates befinden. Zur Bewertung der Bioverfügbarkeit kann allgemein folgendes gesagt werden: Ein hohes Ausmaß der Bioverfügbarkeit ist wünschenswert, weil

eine unnötige Belastung des Organismus vermieden wird und
interindividuelle Streuungen dieser Größen erheblich geringer sind.

Nicht-lineare Pharmakokinetik

Während man in der linearen Pharmakokinetik von der Gültigkeit des Gesetzes vom Prozeß 1.Ordnung ausgehen konnte, bei dem die Übergangsraten K_ij zwischen den Kompartimenten konstant und unabhängig von der Dosis bzw. der Konzentration waren, ist dies bei einigen Arzneimitteln nicht anwendbar. Die wesentlichen Quellen von nicht-linearen Einflüssen bestehen vor allem darin, daß

Übergangsraten zeit- und dosisabhängig sein können (z.B.: Enzyminduktion und Enzymhemmung)
Metabolisierungs- oder Bindungsvorgänge dosisabhängig werden (Kapazitätslimitierung).

In allen Fällen bedeutet dies, daß viele "angenehme" Eigenschaften verloren gehen, wie etwa die einfache Superposition von Konzentrations-Verläufen bei Mehrfach-Applikation, die überschaubaren Verhältnisse im Zusammenhang mit dem Erreichen eines steady-state, sowie einheitliche und substanzspezifische Halbwertzeiten.

Zeitabhängige Übergangsraten

Zeitabhängigkeiten von normalerweise konstanten Parametern pharmakokinetischer Prozesse werden vor allem durch Enzyminduktion oder Enzymhemmung verursacht. Die Enzyminduktion besteht darin, daß es zu gesteigerten Syntheseraten mikrosomaler Proteine kommt. Dadurch wird eine erhöhte Aktivität der abbauenden Enzyme in den Lebermikrosomen hervorgerufen und entsprechend die Metabolisierungsrate eines Arzneimittels vergrößert. Die Plasmaspiegel fallen unter diesen Bedingungen schneller ab, das Ausmaß der Kumulation wird reduziert und die steady-state-Plasmaspiegel fallen auf niedrigere Werte. Dadurch besteht die Gefahr, daß der therapeutische Bereich des Arzneimittels verlassen wird und die therapeutisch notwendigen Substanzeffekte reduziert oder unterbunden werden. Im allgemeinen benötigt der Induktionsvorgang eine charakteristische (wahrscheinlich substanzspezifische) Zeitspanne (delay) bis er deutlich wirksam werden kann und sein Einfluß auf die steady-state-Plasmaspiegel voll zum Tragen kommt. Diese Zeitspanne kann ein bis mehrere Tage umfassen. Es sind auto- und hetero-induktive Aktivitäten von Arzneimitteln bekannt. Autoinduktoren nehmen in der geschilderten Art Einfluß auf ihren eigenen Stoffwechsel, Heteroinduktoren beeinflussen die Metabolisierung anderer Substanzen. Natürlich gibt es Substanzen, die sowohl auto- als auch heteroinduktiv wirksam werden können.

[Enzyminduktion durch Carbamazepin]

Die Abbildung 3 zeigt ein Beispiel, welches die Auswirkungen veranschaulicht. Dargestellt ist der Konzentrationsverlauf des Antiepileptikums Carbamazepin bei intravenöser Dauerinfusion über 7 Tage. Die Messungen stammen aus Untersuchungen beim Affen. Bei unverändert konstanter Infusionsgeschwindigkeit steigt der Plasmaspiegel zunächst schnell an, um dann noch vor Ablauf des ersten Tages abrupt wieder abzufallen. Schließlich stellt sich eine Gleichgewichts-Konzentration ein, die etwa der Hälfte des anfänglich erreichten Maximums entspricht.

In umgekehrter Weise führt eine Enzymhemmung durch eine Substanz zu einer verringerten Metabolisierungsrate und einer reduzierten Elimination der betroffenen Substanz. In beiden Fällen (Hemmung, Induktion) ist die Korrektur des Dosierungsschemas notwendig. In den beiden folgenden Tabellen sind Beispiele enzymduzierender und enzymhemmender Substanzen dargestellt, sowie Arzneimittel, deren Kinetik dadurch beeinflußt werden:

Tab.2.1: Beispiele für Substanzen, die an enzyminduzierenden Prozessen beteiligt sind


Induktor	Betroffene Substanz
Ethanol (chronisch)
Carbamazepin*	Clonazepam, Warfarin, Ketoconazol
Chlorpromazin*
Meprobamat*
Nikotin*	Benzodiazepine, Chlorpromazin
Pentobarbital	Alprenolol, Chinidin
Phenobarbital*	Chinidin, Cumarine(Warfarin), Hexobarbital, Propranolol, Phenylbutazon
Phenylbutazon *
Phenytoin*	Carbamazepin, Disopyramid, Ketoconazol, Mexiletin
Primidon *	Flunitrazepam
Rifampicin	Disopyramid, Ovulationshemmer, Prednisolon, Propranolol, Theophyllin, Verapamil, Warfarin, Ketoconazol
Tolbutamid*

* Autoinduktor

Tab.2.2: Beispiele für Substanzen, die an enzymhemmenden Prozessen beteiligt sind


Enzymhemmer	Betroffene Substanz
Ethanol (akut)	Analgetika, orale Antidiabetika, Antiepileptika, Antihistaminika, Hypnotika, Morphin, Neuroleptika, Sedativa, Tranquilizer.
Amiodaron	Phenytoin, Chinidin, Theophyllin, Warfarin
Cimetidin	Benzodiazepine (Diazepam), Lidocain, Morphin, Phenytoin, Theophyllin, Warfarin
Ketoconazol(1)	Ciclosporin, Chinidin, Chlordiazepoxid, Terfenadin, Wardarin

(1) Selbsthemmer

Dosisabhängige Kinetiken

Hauptursachen eines dosisabhängigen pharmakokinetischen Verhaltens sind kapazitätslimitierte Prozesse, die in ihrem Ausmaß nicht mehr dosisproportional ablaufen können, wie es der Prozeß 1.Ordnung beinhaltet. Die wichtigsten Mechanismen dieser Art sind Bindungsvorgänge, etwa an Plasma-Proteine, oder Metabolisierungs- bzw. Eliminationsprozesse. In allen Fällen ist es vorstellbar, daß eine Michaelis-Menten-Relation die zugrundeliegenden Abläufe charakterisiert, etwa derart, daß eine Konzentrationsänderung dC/dt (z.B. bei renaler Elimination) dem Michaelis-Menten-Gesetz folgt: dC/dt = -(V_max . C)/(K_D + C), worin V eine Reaktionskonstante und K_D die Halbsättigungskonzentration darstellen. Während für kleine Konzentrationen (C klein gegenüber K_D) annähernd konzentrations-proportionales Verhalten, im Einklang mit dem Prozeß 1.Ordnung, besteht, resultiert ein deutlich sättigbares, nicht mehr proportionales Verhaltens bzgl. der Konzentration wenn diese die Größe von K_D deutlich übersteigt.
Ist die Elimination (oder die Metabolisierung) kapazitätslimitiert, fallen die Konzentrationen im Plasma linear über der Zeit ab (konstante Menge/Zeit wird eliminiert) und gehen erst bei genügend kleinen Konzentrationen in einen exponentiellen Verlauf über (z.B.Ethanol).
Eine kapazitätslimitierte Bindung (etwa an Plasma-Proteine) führt dazu, daß mit steigenden Konzentrationen der prozenzuale Anteil des in der Bindungs befindlichen Arzneimittels absinkt. Der entsprechend gesteigerte freie Anteil steht den Verteilungs- und Eliminationsvorgängen zur Verfügung und kann in erhöhtem Maße zur Wirkungsvermittlung beitragen. Es ist häufig damit zu rechnen, daß die Clearance unter diesen Bedingungen ansteigt. Die Tabelle 3 zeigt eine Reihe von Substanzen, die von einer konzentrationsabhängigen Plasmaeiweiß-Bindung betroffen sind und bei denen teilweise erhebliche Erhöhungen der freien Konzentration resultieren können.

Tab.3: Plasma-Eiweiß-Bindung


Substanz	gebundener Anteil (%)	Steigerungsfaktor
Ceftriaxon	83 - 96	4.25
Disopyramid	28 - 68	2.25
Hydrocortison	75 - 95	5.00
Naproxen	97.6 - 99.9	24.0
Phenylbutazon	97 - 99	3.00
Propafenon	87 - 97	4.33
Salicylsäure	80 - 95	4.00

Auswirkungen nicht-linearer Kinetiken auf die Bioverfügbarkeit

Unter den Voraussetzungen linearer Pharmakokinetik steigen Plasmakonzentrationen proportional zur verabreichten Dosis an. Als Maß für die Bioverfügbarkeit einer Arzneimittel-Zubereitungsform wird sich die Fläche (AUC) unter der Plasmaspiegel-Kurve daher ebenfalls proportional zur Dosis verändern. Falls diese Überlegungen in gleichem Maße für die intravenöse wie uach für eine andere Applikationsart (z.B. orale Gabe) gelten, ergibt sich für das Flächenverhältnis nach z.B. oraler Gabe und intravenöser Gabe ein konstanter Wert, welcher die Bioverfügbarkeit (unabhängig von der Dosis) definiert.
Sobald nicht-lineare Vorgänge in der Pharmakokinetik einer Substanz eine nennenswerte Rolle spielen, kann man nicht mehr davon ausgehen, daß sich die AUC proportional zur Dosis verhält. Der Zusammenhang zwischen diesen beiden Größen muß im Einzelfall genau untersucht werden, um gegebenenfalls die Abhängigkeit der Bioverfügbarkeit von der Dosis bestimmen zu können. Man kann allerdings (auch mathematisch) zwei verschiedene Typen von AUC - Abhängigkeiten bezüglich der Dosis charakterisieren. Diese Überlegungen können dazu verwendet werden, aus gemessenen Daten auf den Typ einer möglicherweise der Kinetik zugrundeliegenden Nicht-Linearität zu schließen :

a) Sind Eliminations- oder Metabolisierungsvorgänge kapazitätslimitiert, so steigt die AUC mit der Dosis D überproportional an, da der Vorgang bei höheren Dosierungen, relativ betrachtet, an Effizienz verliert. Die Kurven (siehe Abb. 4.1.) ergeben einen "konkaven" Verlauf.

[AUC bei kapazitätslimitiertem Metabolismus]

b) Sind Bindungsvorgänge wesentlich von Kapazitätslimitierungen betroffen, so steigt der freie Anteil des Arzneimittels im Plasma bei höheren Dosierungen überproportional an. Die Folge ist i.A. eine beschleunigte Elimination solange der Eliminationsprozeß selbst mengenproportional arbeiten kann. Somit ergeben sich unterproportional ansteigende Flächen AUC, deren Abhängigkeit von der Dosis D als "konvex" bezeichnet werden kann. Dies ist in der Abb. 4.2. skizziert.

[AUC bei kapazitätslimitierter Bindung]
Als Beispiel ist in der nächsten Abb. (4.3) die Abhängigkeit der AUC von der Dosis für den neuen Calcium-Antagonisten Mibefradil dargestellt. Die Daten stammen aus Untersuchungen am Hund. Es ist deutlich, daß die Kurve vom "konkaven" Typus ist und damit auf das Vorliegen kapazitätslimitierter Metabolisierungs- oder Eliminationsvorgänge schließen läßt. Dies müssen weitergehende Untersuchungen noch klären.

[AUC bei Mibefradil]

Zusammenfassend ist bei Auftreten nicht-linearer Phänomene in der Pharmakokinetik eines Arzneimittels mit folgenden Konsequenzen zu rechnen.

Nicht-lineare Effekte in der Pharmakokinetik eines Arzneimittels erschweren die Therapie. Es treten zeit- und dosis-abhängige Veränderungen wichtiger Parameter (Halbwertzeiten, Clearance, Verteilungsvolumen, Bioverfügbarkeit, Plasmaeiweiß-Bindung) auf, die normalerweise Grundlagen der Dosierungsrichtlinien darstellen.
Es gibt keine einheitliche Halbwertzeit mehr für ein Arzneimittel. Diese ist stattdessen von der jeweils vorliegenden Konzentration abhängig. Die Zeiten, in denen eine gegebene Konzentration auf die Hälfte ihres Wertes abgefallen ist, steigt mit zunehmenden Konzentrationen erheblich an.
Die Zeit bis zum Erreichen eines Gleichgewichts ist nicht mehr einfach vorhersagbar (normaler 5 Eliminationshalbwertzeiten), sondern von der Dosis abhängig.
Die Fläche unter der Plasmaspiegel-Kurve (AUC) steigt nicht proportional zur Dosis an. Stattdessen ergeben sich unterproportionale Abhängigkeiten ("konvexer" Typus) bei Vorliegen kapazitätslimitierter Bindungsvorgänge oder überproportionale Relationen ("konkaver" Typus) bei kapazitätslimitierter Elimination.
Es kann nicht von einer substanz-spezifischen Bioverfügbarkeit gesprochen werden. Die Bioverfügbarkeit hängt von der Dosis ab.
Untersuchungen der Pharmakokinetik neuer Arzneimittel müssen diese Phänomene aufdecken und gegebenenfalls Interaktionen mit bekannten Enzyminduktoren oder Enzymhemmern einbeziehen.

[nach oben]

[ zurück zur Homepage Pharmakologie ]

[ "Düsseldorfer" Pharmakologie - Lehrbuch ]

13.11.00 Dr.Dieter Hafner

Besuch Nr.