Die Biologie interessiert sich für das Leben. Die Medizin interessiert sich für Gesundheit und Krankheit. Alles, was lebt, kann gesund oder krank sein. Alles, was gesund oder krank ist, lebt. Somit haben Biologie und Medizin die gleichen grundlegenden Interessen. Bleibt also als gewichtigster Unterschied, daß die Biologie als Naturwissenschaft forscht und die Medizin als angewandte Wissenschaft Dienst am Kranken tut. Die sich immer stärker etablierenden (vor allem molekular-) biologischen Einflüsse in der Medizin und das Interesse vieler Naturwissenschaftler an einem medizinisch relevanten Arbeitsgebiet machen die eben beschriebene scharfe Trennung zu einem Anachronismus und führten schon in den frühen 80ern zu der Idee einer beide Fachbereiche verbrückenden Institution. Doch erst 1992 ward das Kind mit dem Namen "BMFZ Biologisch Medizinisches Forschungszentrum" aus der Taufe gehoben. BiOkular sprach mit Prof. Dr. med. Ulrich Hadding.
Das BMFZ ist ein echtes Düsseldorfer HHU-Original. Analoge Institutionen mit anderen Namen gibt es aber auch anderswo (Biozentrum Basel, Naturwissenschaftlich-Medizinisches Zentrum der Uni Mainz). Initialzünder war der Gedanke, daß die gegebenen Strukturen mit autistisch in die eigene Ecke forschenden Fakultäten nicht mehr den wissenschaftlichen Erfordernissen entsprechen. Immer mehr Krankheiten lassen sich aus Sicht der biologischen Teildisziplinen Zellbiologie, Mikrobiologie, Genetik oder Biochemie erklären. Immer mehr komplizierte Meßverfahren erobern
medizinische Laboratorien, Kliniken und Arztpraxen. Umgekehrt gibt es keinen besseren Sensor für Störungen der geregelten (und von der Biologie erforschten) Funktion des Lebendigen als die Medizin. So werden schon seit vielen Jahren Verflechtungen zwischen beiden Fächern und wohl auch noch anderen Grenzgebieten intensiver.
Die natürliche Verwandtschaft von Biologie und Medizin bedingt, daß nicht wenige Biologen ihr Heil in der medizinischen Forschung gesucht haben. Eine unangenehme Nebenwirkung ist jedoch, daß die Beschäftigungsstrukturen in der Medizin auf den klinischen Betrieb zugeschnitten sind und somit
Beförderungen in Führungspositionen Naturwissenschaftlern nicht zugänglich sind, außer in reinen Forschungsbetrieben, wo die betreffende Planstelle nicht eine Facharztausbildung voraussetzt. Ein interdisziplinäres Syncytium ist zwar nicht die Antwort auf alle Probleme, kommt den Bedürfnissen aller Seiten aber wohl schon recht nahe.
Da letztendlich das liebe Geld in seiner Rolle als ATP der Wirtschaft (und damit auch der Wissenschaft) immer der limitierende Faktor ist, uß sicherlich auch dem Zwang nach einer effizienteren und erfolgsorientierteren Forschungsstruktur im universitären Bereich Schrittmacherfunktion zugesprochen werden, denn natürlich landen bisher Millionenbeträge der großen deutschen Pharmakonzerne vornehmlich in den USA, wenn sie sich überhaupt die Ehre geben, mit Hochschulen zusammenzuarbeiten. Offensichtlich ist Deutschland nach Einbuße anderer industrieller Domänen auch in puncto Forschung auf dem besten Wege zur innovativen Provinz. Die Defizite in der klinischen Grundlagenforschung wurden für so gravierend gehalten, daß die Empfehlung des Wissenschaftsrates, diesem entgegenzutreten, in das Programm der Bundesregierung "Forschung und Entwicklung im Dienste der Gesundheit" aufgenommen wurde.
Wie oben erwähnt, kamen die ersten Ideen für ein interdisziplinäres, zwischen Biologie und Medizin vermittelndes Projekt bereits in den frühen 80er Jahren auf. Die ersten und schon recht genauen Vorstellungen über Struktur und Arbeitsweise einer solchen Institution, die den Verhältnissen heute verblüffend nahe kamen, wurden zum Ende der 80er durch Prof. R. Kaufmann (Institut für Lasermedizin) geäußert, der seitdem den Ruf eines "Visionärs" genießt.
Beschluß und Grundsteinlegung für das BMFZ erfolgte dann 1991. Gründungsmitglieder waren 20 Forschergruppen aus Medizin, Biologie und anderen Naturwissenschaften. Vorraussetzung zur Aufnahme war der Nachweis drittmittelgeförderter Projekte mit klarem Bezug zu einem Forschungsschwerpunkt des BMFZ, was bis heute neben einem persönlichen Antrag das entscheidende ist. Zur Verfügung stehen jedem aufgenommenen Mitglied dann die zentralen Forschungseinrichtungen, von denen das Umweltanalytische Zentrallabor, aufgebaut durch den Physiko-Chemiker Dr. rer. nat. H. Nehring 1992, das erste war.
Im selben Jahr wurde zusätzlich der Molekularbiologe Dr. rer. nat. K. Köhrer zum Aufbau des Molekularbiologischen Zentrallabors eingestellt. Außerdem wurde zur Aufeinanderabstimmung der Tätigkeiten eine Planstelle für Wissenschaftskoordination geschaffen, die mit der Mikrobiologin Dr. Carola Höner besetzt wurde - keine leichte Aufgabe, wenn man sich vor Augen führt, wie wenig manche Institutsangehörige ein einziges Institut überblicken können, geschweige denn zwei! Ende 1993 beschloß die HHU, sich am Programm der Bundesregierung "Gesundheitsforschung 2000" zu beteiligen und tat dies mit dem Antrag auf Gründung eines "lnterdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung" mit dem Thema "Molekulare Grundlagen pathogener Mechanismen" unter der Trägerschaft des BMFZ kund.
Im Augenblick befindet sich unter der Leitung von Dr. rer. nat. J. Hirchenhain das Zentrallabor zur Herstellung transgener Tiere im Aufbau.
Geschäftsführender Leiter des BMFZ ist seit Gründung Prof. Dr. med. Ulrich Hadding, der sich nach eigener Äußerung lieber als "Sprecher" bezeichnet. Der im Rahmen eines DFG Stipendiats unmittelbar nach dem Medizinstudium für zwei Jahre in den USA tätige Mediziner befaßte sich an der Scripps Clinic and Research Foundation mit der Proteinchemie des Komplementsystems. Anschließend führte sein Weg zum Institut für Medizinische Mikrobiologie in Mainz, bevor er 1988 in Düsseldorf die Leitung des entsprechenden Instituts übernahm.
Es lag anfangs in der Natur einer von seiner materiellen Basis her kleinen, aber in seiner Zielsetzung anspruchsvollen Institution, im Aufwind bereits vor Ort vorhandener Sonderforschungsbereiche zu wachsen. Es waren dies die Bereiche "Koronare Herzkrankheiten"(SFB 242), "Differenzierung und Regulation energiewandelnder biologischer Systeme" (SFB 1 89)", Strukturveränderung und Dysfunktion im Nervensystem"(SFB 194) und "Hormonresistenz"(SFB 351). Entsprechend seines grundsteinlegenden Gedankens konnte das BMFZ aber schon bald seine Pseudopodien in neue, bisher nicht ausreichend vertretene Disziplinen ausstrecken. Bisher haben sich drei Forschungsschwerpunkte herauskristallisiert, die hier im folgenden vorgestellt werden sollen.
Schwerpunkt 1:
Mechanismen der Umweltschäden: Analytik und zelluläre Antwort
Dr. Jean-Luc Tourmann und Prof. Dr. Raimund Kaufmann vom Institut für Lasermedizin der HHU beschäftigen sich mit "Untersuchungen zur spezifischen Lungenschädlichkeit grubenechter Feinstäube". Bisher ist es nämlich noch nicht gelungen, die Pathogenesevon beruflich bedingten Staubexpositionen im allgemeinen sowie im speziellen für die sog.
Bergarbeiterpneumokoniose (hat natürlich nichts mit Pneumokokken zu tun!) aufzuklären. Ursprünglich war dem Quarz die größte pathogene Potenz zugeschrieben worden. Mittlerweile mehren sich aber die Indizien, daß einige aus den eingeatmeten Staubpartikeln herausgelöste Mineralbestandteile (Illit, Siderit, Chlorit) direkt oder indirekt zur Bildung freier Radikale führen und den Initialzünder der Lungenschädigung darstellen.
Eine andere Arbeitsgruppe unter der Titelbezeichnung "Mikronutrients: Carotinoide und Tocopherole" befaßt sich unter der Leitung von Prof. Dr. Helmut Sies vom Institut für Physiologische Chemie I der HHU mit der antioxidativen Wirkung solcher Verbindungen, deren gesundheitszuträgliche Wirkung (z. B. von Vitamin C als bekanntestem Vertreter) niemand bestreitet, deren molekularbiologischen Mechanismus aber noch nicht bekannt ist. Ganz neu ist die Erkenntnis, daß Carotinoide Änderungen in der Expression bestimmter Gene hervorrufen. Es hat sich im Zuge dieses Projekts herausgestellt, daß im menschlichen Gewebe ein bestimmtes geometrisches Isomer des ß-Carotins vorkommt, dessen Metabolit ein Ligand für den biologisch bedeutsamen RXR-Rezeptor darstellt In diesem Zusammenhang soll im folgenden Jahr die Rolle des Stickstoffmonoxids untersucht werden, dem bei vielen verschiedenen Prozessen eine wichtige Rolle zukommt und im Zusammenhang mit der Entwicklung von Gefäßläsionen genannt werden muß. Aus dem bereits genannten Institut für Lasermedizin stammt das von Prof. Dr. Raimund Mannhold geführte Projekt "Ca-Imodulinantagonisten: Entwicklung und Struktur-Wirkungsanalyse". Da Calmodulin das wichtigste intrazelluläre Rezeptorprotein für Calcium ist und damit Einfluß auf eine ganze Reihe zellulärer Prozesse hat (man denke an die Kontraktion der glatten Muskulatur), könnte man mit Hilfe eines Antagonisten einerseits erforschen, in welchen Prozessen Calcium und Calmodulin eine Rolle spielen und andererseits die Calmodulinhemmung therapeutisch nutzen.
Weiterhin gibt es Beiträge zu diesem Schwerpunktbereich aus Chemie und Physik. Ohne Anspruch auf Vollständigkeit und korrekte Gewichtung zu legen, ist für die Biologie der
"Schwerpunkt 2: Molekulare Grundlagen von pathogenen und regenerativen
Prozessen"
interessanter. Es gibt mehrere Arbeitsgruppen, die sich mit der Molekularbiologie der Tumorentstehung befassen, die im wesentlichen auf der gestörten Balance zwischen Proto-Onkogenen und Tumorsuppressorgenen basieren. Im Institut für Medizinische Mikrobiologie der HHU arbeiten Prof. Dr. U. Hadding und Dr. H. G. Fischer am Programm "Induktion und Regulation immunologischer Funktionen in Astrozyten und Mikrogliazellen", bei dem im Mausmodell die Toxoplasma-Infektion des ZNS als Enzephalitismodell erforscht wird. Die in der Titelbezeichnung genannten Astrozyten und Mikrogliazellen können als antigenpräsentierende Zellen fungieren, also im Laufe einer Infektion den Einsatzleitern der Immunantwort, den CD4-positiven T-Zellen, die feindlichen Strukturen zeigen. Mikrogliazellen können excellent Antigen präsentieren, wenn sie von Astrozyten ein Zweitsignal erhalten. Komplizierend kommt hinzu, daß Astrozyten selbst bevorzugte Zielzellen der Toxoplasmainfektion sind und bei Infektion ebenfalls Faktoren freisetzen. In naher Zukunft sollen durch dieses Zweitsignal aktivierte Mikrogliazellen nachge wiesen sowie der Induktions mechanismus der Freisetzung von Faktoren durch infizierte Astrozyten aufgeklärt werden.
Im Institut für Mikrobiologie wird von Dr. Ralf Kölling und Prof. Dr. C. P. Hollenberg das Projekt "Untersuchung des ABC-Transporters Ste6" durchgeführt. Dabei handelt es sich zwar um ein ATP-abhängiges Transportprotein der Hefe; erstaunlicherweise finden sich in eukaryontischen Zellen strukturell und funktionell sehr ähnliche Proteine. Von medizinischem Interesse sind die Untergruppe der Multi-Drug-Resistance(MDR)-Proteine, die aufgrund ihres Beitrages zur Zytostatikaresistenz bei der Tumorbekämpfung Probleme aufwerfen und das CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)-Protein, dessen Funktion bei der häufigen und sehr schlimmen Erbkrankheit Mucoviszidose ausfällt.
Die Verwandtschaft zwischen den genannten Proteinen einschließlich denen der Hefe ist so eng, daß ein homologes Protein der Maus bei Saccharamyces einen Ste6-Defekt komplementieren kann und die Zusammenfassung all dieser ATP abhängigen Transporter zu einer Superfamilie der ABC(ATP-binding Cassette)-Transporter gerechtfertigt ist. Die Forschung auf diesem Gebiet wird fortgesetzt.
Über die den parasitischen Plathelminthen Schistosoma als Forschungsobjekt der Gruppe um Prof. Dr. Werner Kunz vom Institut für Genetik wurde bereits in einer früheren BiOkular-Ausgabe berichtet. Eingebettet in den Katalog der BMFZ Projekte läuft die Forschung nun unter der Betitelung "Klonierung und Identifizierung von Signalübertragungs-Molekülen beim Erreger der Darm-Bilharziose, Schistosoma mansoni".
Da der Versuch der Bekämpfung durch Vakzinierung keinen Erfolg gebracht hat, bietet sich als Alternative der Eingriff in die Eiablage, den Pathogenitätsfaktor der Wurminfektion, an. Die Eibildung läuft im Weibchen an, nachdem bei der engen Paarung vom Männchen abgegebene Signalstoffe von einem Oberflächen-Rezeptor des Weibchens gebunden werden. Die Erfahrung lehrt, daß Moleküle der Signaltransduktion evolutionär sehr konserviert sind, so daß der Gedanke nahe liegt, Schistosoma-Genbanken mit heterologen Suchsonden zu screenen. Hilfreich ist, daß der Arbeitsgruppe neuerdings ein selbstentwickeltes System zur Verfügung steht, in dem adulte Schistosomen außerhalb des Wirts in vitro am Leben erhalten werden können. Die Zielsetzung beinhaltet neben der Erforschung der Zielgene der Signalübertragung die Klonierung und Charakterisierung der Signalübertragungsmoleküle selbst, die zu so großen und weitverbreiteten Familien wie Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, G-Proteine, SH2-Domänen Proteine etc. gehören, also solche, wie sie auch in Vertebraten vorkommen.
Das sehr aktuelle Problem der Prionen wird innerhalb des BMFZ von Prof. Dr. Riesner und innerhalb dieser BiOkular-Ausgabe in einem gesonderten Bericht behandelt, so daß das Projekt "Prionen und Nukleinsäuren" hier nur hinweisend erwähnt wird.
Ein weiters Projekt von aktuellem Interesse führt uns wieder in die Medizinische Mikrobiologie, diesmal aber in die Sektion Virologie, wo Prof. Dr. A. Scheid und Mitarbeiter mit der Thematik "Expression und Funktion des HlV-1-Glykoproteins" nah an der AIDS-Problematik sind. Membranumhüllte Viren gelangen ja dadurch in die Zielzelle, indem die Membran des Virus mit der Plasmamembran der Zelle fusioniert. Die Wirtszellspezifität ist durch virusgenomcodierte Membranproteine bedingt, die zu Membranproteinen der Wirtszelle komplementär sind und über diese Paarung die Membranfusion herbeiführen. Dabei wird bei allen daraufhin untersuchten umhüllten Viren das für die Fusion zuständige Protein als inaktiver Vorläufer gebildet und durch proteolytische Spaltung aktiviert. Die Vermutung liegt nahe, daß unterschiedliche Pathogenitäten von Stämmen desselben Virus in unter schiedlich affinen Membranproteinen begründet sind. Tests mit rekombinanten Membranproteinen aus HIV Isolaten konnten das nicht zeigen. Zumindest sind unterschiedliche Fusionsaktivitäten nicht in Unterschieden derjenigen Proteindomänen verursacht, die in der Nähe der Spaltungsstellen für die Protease liegen. Neben der Fortsetzung dieser Beobachtungen soll weiterhin untersucht werden, inwieweit sich Deletionen, die dann den Verlust unterschiedlicher Anzahl von Aminosäuren zur Folge haben, auf die Fusionsfähigkeit auswirken.
Die Abteilung Parasitologie des Instituts für Zoologie II ist unter der Leitung von Prof. Dr. F. Wunderlich mit dem Projekt "Testosteron induzierte Immunsuppression bei Plasmodium chabaudi-Malaria" dabei. Plasmodium chabaudi ruft bei der Maus ein der humanen Malaria entsprechendes Krankheitsbild hervor. Steroidhormone allgemein und Testosteron im speziellen wirken immunsuppressiv. Während Mäuse eine solche Infektion bei niedrigen Konzentrationen von Testosteron ausheilen und langandauernde Immunität gegen homologe Infektionen aufbauen können, sterben infizierte Mäuse desselben Stammes, wenn sie mit hohen Dosen von Testosteron behandelt werden. Erhöhte Konzentrationen dieses Steroidhormons supprimieren Gene, die an der Ausbildung einer protektiven Immunität beteiligt sind.
Entgegen vielen anderen Erfahrungen, die man schon mit Steroidhormonen hat, geschehen diese Effekte aber weder über den Testosteron noch über den Östradiolrezeptor. Neben anderen Effekten hat sich gezeigt, daß in Makrophagen zwei Gene unter Testosteroneinfluß vermehrt abgelesen werden, von denen eines vollständig homolog zu einem menschlichen Tumor- Suppressor-Gen ist. Über diese Gene hofft man im weiteren, die testosteroninduzierte Immunsuppression am Modell P. chabaudi-Malaria aufklären zu können.
"Schwerpunkt 3: Neurale Informationsverarbeitung im Nervensystem: vom Molekül zum System"
Unter der Aufgabenstellung "Modulation der kortikalen Erregbarkeit und Plastizität" werden im Physiologischen Institut II der HHU kleine Gruppen großer Neurone untersucht, die nicht wie von Neuronen gewohnt rein informationsübertragend wirken, sondern modulierende Funktionen innehaben. Mit elektrophysiologischen Methoden wird die Kommunikation zwischen Nervenzellen auf zellulärer und systemischer Ebene untersucht.
Eine weitere Arbeitsgruppe dieses Schwerpunktbereichs befaßt sich unter der Leitung von Prof. Dr. H. J. Freund von der Neurologischen Klinik mit dem Thema "Hereditäre Spastik Identifizierung von Kandidatengenen durch positionelle Klonierungsstrategien". Moderne Verfahren haben es ermöglicht, für eine Reihe familiär auftretender neurologischer Störungen Genlocus und Wirkungsmechanismus aufzuklären. In diesem Zusammenhang interessieren Fragestellungen nach Heterogenität und Kopplung bestimmter Erbleiden. Bei einigen seit langem bekannten autosomal dominanten Neurodegenerationen (Chorea Huntington, Fragile X Syndrom, etc.) wurde die instabile Expansion von Trinucleotid Repeats für die Pathogenität verant wortlich gemacht.
Prof. Dr. J. P. Huston und Prof. Dr. R. K. W. Schwarting vom Institut für Physiologische Psychologie I beschäftigen sich dagegen mit der Thematik "Neuronale Grundlagen von Lernen, Altern und experimentellen Neuropathologien". All diese Abläufe beruhen auf der Verschaltung von Neuronen sowie der Informationsübermittelung elektrischer und chemischer Art. Interessant ist für diese Problematik auch die Frage, inwieweit neuronale Plastizität vorherrscht, daß also bei Schädigung eines Bereichs des Nervensystems ein anderer Bereich dessen Aufgaben übernehmen kann. In diesem Zusammenhang ist seit längerem bekannt, daß verletzungsbedingte Ausfälle beschränkter Nervenfunktionen unter der Wirkung des körpereigenen Neuropeptids "Substanz P" teilweise verhindert werden können.
Für die Zukunft bietet das Projekt viele Fragen, so beispielsweise, ob verschiedene Rezeptortypen bei der Regeneration und Erholung nach einer Läsion eine Rolle spielen, ob die Rolle des Neuropeptids P vorbeugend ist und ob es andere in der Wirkung vergleichbare Substanzen gibt.
Verwandt mit diesem Thema ist das Arbeitsgebiet von Prof. Dr. H. W. Müller, der sich an der Neurologischen Klinik mit dem Komplex "Molekularbiologie der Nervenregeneration" befaßt. Ebenfalls werden die molekularen Grundlagen von Degenerations- und Reparaturprozessen im verletzten Nervensystem erforscht. Bei der Beobachtung von Regenerationsvorgängen haben sich einige differentiell exprimierte Gene mit den Reparaturvorgängen in Zusammenhang bringen lassen. Eines dieser Gene, das PMP22, codiert für ein Transmembranprotein der Schwannzelle, das in zwei alternativen Transkripten vorkommt. Im Laufe der Forschung hat sich herausgestellt, daß PMP22 auch das Kandidatengen einer autosomal dominanten Neuropathie (Charcot Marie-Tooth) ist. In naher Zukunft soll die biologische Funktion von PMP22 untersucht werden. Allerdings ist gerade hier zu erwarten, daß aufgrund des Umfanges dieser Aufgabenstellung Kooperation mit anderen Instituten und der Industrie vonnöten sein werden.
Die Behandlung naturwissenschaftlich und medizinisch derart relevanter, gleichermaßen akademisch wie angewandt interessanter Aufgaben zeigt, daß entgegen weitverbreiteter Ansicht auch von diesseits des Atlantiks Innovation und Forscherdrang ausgeht Allein an besseren Wissenschaftlern kann der Vorsprung der USA in puncto Forschung und Technologie sicher nicht liegen, zumal es häufig europäische Wissenschaftler sind, die die Höchstleistungen der amerikanischen Forschung tragen. Es müssen nur Strukturen geschaffen werden, die auch bei uns eine ökologische Nische in der Berufslandschaft für den engagierten Wissenschaftler bieten.
Das BMFZ ist ein erfreuliches Beispiel für eine gebotene Chance, die innerhalb der zwei Jahre seit Bestehen hervorragend genutzt wurde. Als nächster Meilenstein könnte sich die Ausschreibung eines
"lnterdisziplinären Zentrums fur klinische Forschung ", für das sich auch die HHU beworben hat, erweisen. Dieses Zentrum könnte unter der Schirmherrschaft des BMFZ stehen und soll ebenfalls wieder in drei Schwerpunktbereiche gegliedert sein, die sich hervorragend in die BMFZ-etablierten Strukturen einfügen ließen: molekulare Pathogenese von Tumor- und Infektionskrankheiten, molekulare Pathogenese kardiovaskulärer Krankheiten und Pathophysiologie / molekulare Pathogenese neurologischer Erkrankungen. Wir dürfen gespannt sein, welche Entwicklungen uns in nächster Zeit durch verstärkte Kooperation zwischen Naturwissenschaften und Medizin erwarten.
BiOkular dankt für tatkräftige Unterstützung, Bereitstellung von Informationsmaterial und persönlichen Einsatz bei der Erstellung dieses Berichts
Prof. Dr. Ulrich Hadding
Dr. Cornelia Höner
Prof. Dr. Werner Kunz
Prof. Dr. Frank Wunderlich
Prof. Dr. C. P. Hollenberg