Kraftwerke ganz gleich welcher Art machen häufig aufgrund Gefährdung der Bevölkerung von sich reden. Eine gebräuchliche Umschreibung für die Mitochondrien lautet Kraftwerke der Zelle", in Analogie zu den großen Vorbildern, die ebenfalls bestimmte Substanzen oxidieren und dadurch verwertbare Energie zur Verfügung stellen. In puncto möglicher Gefährdung der Umgebung, in diesem Falle also der Zelle und des Organismus, machen die Mitochondrien die Analogie ebenfalls mit. Nach diesen Informationen sollte es nicht verwundern, daßeinige Krankheiten und Alterserscheinungen offenbar auf das Konto schadhafter Mitochondrien gehen.
Mitochondrien sind Zellorganellen mit einer Doppelmembran, eigener DNA und 70S-Ribosomen. Während die äußere der beiden Membransysteme keine Besonderheiten aufweist, finden sich in der inneren Lipid-Doppelschicht Proteine, die in ähnlicher Form sonst nur bei Bakterien vorkommen. Die mitochondriale DNA ist ringförmig und liegt, ähnlich wie die der Bakterien, relativ nackt vor, ohne z.B. durch Histone verpackt zu sein. Das Mitochondrium ist also gewissermaßen ein domestiziertes Bakterium.
Die besagte ringförmige mitochondriale (mt)-DNA enthält nur etwa 17 kb, also nicht gerade viel. Ein Großteil der Gene, die für die Funktion der Mitochondrien notwendig sind, ist im Laufe der Evolution ins Kern-Genom verlagert worden. Somit liegen nur noch die Gene für die beiden ribosomalen (r-)RNAs, für 22 transfer(t-)RNAs sowie für 13 Polypeptide in der Obhut des Mitochondrien-Genoms. Wer sich schon einmal durch die Vielfalt der Enzyme gepaukt hat, die in einem Mitochondrium tätig sind, erkennt unschwer, daßdas nicht reicht: es mußalso ein ständiger Transport von kerncodierten Proteinen in das Mitochondrium aufrecht erhalten werden.
Die Welt lebt vom ImportGenau wie jeder Brief eine fünfstellige Postleitzahl trägt, die die Information über seinen Bestimmungsort trägt und im Wortlaut des Briefes nicht mehr vorhanden ist, tragen native Proteine eine etwa 10-20 Aminosäuren lange Signalsequenz, die ebenfalls über das Ziel innerhalb der Zelle entscheidet und später im funktionellen Stadium fehlt; und genau wie Düsseldorf-Mitte eine andere Postleitzahl hat als Bad Langweil, weist ein Protein, das in das endoplasmatische Retikulum soll, eine andere N-terminale Signalsequenz auf als ein solches, das für die Mitochondrienmatrix bestimmt ist. Nach dem Motto "Es war schon immer etwas umständlicher, einen besonderen Geschmach zu haben" mußdas Protein aber zwei Membranen durchqueren, um in das Innere des Zellkraftwerks zu gelangen.
Organisation eines MitochondriumsBeim Verlassen des Cytosols werden die mitochondrialen Vorstufenproteine von zwei Importmaschinerien empfangen: der "Mitochondrial Outer Membrane-(MOM)-Komplex" regelt den Durchgang durch die äußere Membran, während, wie zwanglos einzusehen ist, der "Mitochondrial Inner Membrane-(MIM)-Komplex", für die analoge Arbeit in der inneren Membran zuständig ist.
Alles weist darauf hin, daßfür den Durchtritt durch den MOM-Komplex das Erkennen der Signalsequenz genügt, während der MIM-vermittelte Transfer durch die innere Membran nur dann stattfindet, wenn als Energiequellen sowohl ein Membranpotential über die Innenmembran als auch ATP in der Matrix vorhanden sind. Im allgemeinen ist das jedoch der Fall, und die Passage geht in einem Arbeitsgang durch die eng aneinanderliegenden Transmembrankomplexe.Ist das Protein in der Mitochondrienmatrix angelangt, wird es sogleich von anderen Proteinen unter die Fittiche genommen, unter anderem von einer mitochondrialenVariante des Hsp70 (Hsp steht für "heat shock protein", eine Gruppe von Proteinen, die ursprünglich im Zusammenhang mit zellulären Notfallsituationen entdeckt wurde), von einer Peptidase, die die Signalsequenz abschneidet und von ATP-abhängigen Chaperonen, die für eine korrekte Faltung des importierten Proteins sorgen.
Instabilität der mitochondrialen DNAWährend wir stillschweigend auf eine weitgehende Konstanz unserer genetischen Information bauen, werden in den Zellen ständig DNA-Moleküle geschädigt. Das geschieht einerseits durch aggressive Chemikalien, die mit Bestandteilen der Nucleinsäuren reagieren, andererseits durch Fehler bei der Replikation. Daßim Endeffekt nur selten bleibende Schäden der Erbsubstanz resultieren, ist den DNA-Reparaturmechanismen zu verdanken.
Während die Kern-DNA durch Histone geschützt ist, liegt die mtDNA nackt vor. Außerdem wird sie durch die Polymerase g repliziert, die eine besonders hohe Fehlerquote aufweist. Da sich Mitochondrien unabhängig vom Zellzyklus vermehren und die mtDNA eine Halbwertszeit von nur einigen Tagen oder Wochen hat, wird sie öfter repliziert als Kern-DNA.Sowohl prokaryontische als auch eukaryontische Zellen setzen eine Reihe von DNA-Reparaturenzymen ein. Auch in den Mitochondrien laufen Prozesse ab, die "Betriebsschäden" an der mtDNA durch den Angriff reaktiver Noxen ausbügeln. Verglichen mit der Kern-DNA laufen diese Repair-Systeme aber mit geringerer Effizienz ab. Es gibt im Mitochondrium außerdem keine Möglichkeit, DNA-Schäden zu reparieren, die bei der Replikation entstanden sind. Zusammengefaßt bringt eine mtDNA also schon relativ viele Fehler mit und befindet sich außerdem in einem Millieu, das an unfreundlichen Stoffwechselintermediaten wie reaktive Sauerstoff-Spezies sehr reich ist - schließlich befindet sich die Atmungskette in der Nachbarschaft.
Die hohe Empfindlichkeit der mtDNA läßt vermuten, daßdie mit dem Alter auftretende Akkumulation von mtDNA-Schädigungen wesentlich an der altersbedingten Abnahme der Atmungsfunktionen beteiligt sind.
Altern und Krankheit durch MitochondrienschädenUnter Umständen geht der Ärger schon in der Frühentwicklung los. Das Plasma einer befruchteten Eizelle und damit alle darin enthaltenen Mitochondrien entstammen nahezu ausschließlich von der Mutter. Diese können bezüglich ihrer mtDNA durchaus sehr verschieden ausgestattet sein. Zwar ist es unwahrscheinlich, daßalle Mitochondrien schadhaft sind, doch kann durch Zufall eine Tochterzelle und infolgedessen ganze von ihr abstammende Gewebe mehr schlechte Mitochondrien abbekommen als die andere. Somit wäre ein Großteil des Körpers quasi von Natur aus unterdurchschnittlich leistungsfähig. Wären intakte und schadhafte Mitochondrien dagegen gleichmäßig verteilt, würden letztere nach und nach eliminiert und durch Abkömmlinge der intakten ersetzt, weil beschädigte Organellen zum Teil von Lysosomen in Vakuolen abgebaut werden. Hat ein Kind von seiner Mutter überdurchschnittlich viele schlecht funktionierende Mitochondrien geerbt, kann es schon frühzeitig zu schwereren Erkrankungen kommen oder harmlosestenfalls die Sporturkunde bei den Bundesjugendspielen kosten.
Wie schon erwähnt, stellt die Einwirkung starker Oxidantien eine der wichtigsten Schädigungsquellen für die mtDNA dar. Im Zuge der Veratmung der energiereichen Substrate in den mitochondrialen Enzymsystemen wird ein Teil des molekularen Sauerstoffs in Superoxid und Wasserstoffperoxid umgewandelt. Zellen des Immunsystems stellen solche reaktiven Sauerstoff-Spezies auch als chemische Kampfstoffe gegen Bakterien her. Zwar gibt es auch zu deren Entschärfung Enzymsysteme, doch hängt es von deren Aktivität ab, ob diese reaktiven Spezies schnell genug entgiftet werden können, ohne vorher die Zelle zu schädigen.
Mitochondrien-DNA von Hefe (außen) und Mensch (innen) im Vergleich. Die tRNA-Gene sind durch ihren Ein-Buchstaben-Aminosäuren-Code wiedergegeben.
CO I-III: Untereinheiten der Cytochrom-Oxidase
NADH-Q 1-6, 4L: NADH-Coenzym-Q-Oxidoreduktase
Zum Glück besitzen Zellen für gewöhnlich weit mehr Mitochondrien, als sie im Normalbetrieb brauchen, so daßfür den Hausgebrauch in jedem Falle genug Restkapazität vorhanden ist. Fällt aber dem Pensionär nach einem behaglichen Leben im Büro ein, daßab jetzt unbedingt gejoggt werden muß, bleibt für seine Gesunheit nur zu hoffen, daßer entweder zur funktionsbedingten Anaerobiose befähigt ist -zumindest für Muskelzellen sollte das kein Problem sein- oder aber früh genug die Lust an der Lauferei verliert und sich fortan weniger gefährlichen Sportarten hingibt, beispielsweise Fallschirmspringen.
Viele Krankheiten, bei denen eine bestimmte Gruppe von Zellen versagt, könnte auf defekten Mitochondrien in diesen Zellen beruhen. So konnte unlängst gezeigt werden, daßein Teil der Diabetes-Fälle vom juvenilen Typ, der normalerweise ein Autoimmungeschehen zur Vorgeschichte hat, auf einem Versagen der Zellkraftwerke beruht, zumal in den betreffenden Zellen die Mitochondrien nicht nur Energielieferanten sind, sondern auch als Meßstellen für den Blutzuckerspiegel fungieren.
Eine seltene Anämie bei Kindern ist das Pearson-Syndrom, bei dem abnorm wenig Blutkörperchen gebildet werden. Ohne Bluttransfusionen sind diese jungen Patienten dem Tode geweiht. Wie seit kürzerem bekannt ist, sind Verlagerungen in der mtDNA-Kette in den Stammzellen des Knochenmarks die Ursache. Mitochondrienschäden können ebenfalls den Ausfall von Dopamin-produzierenden Zellen in der Substantia nigra des Gehirns sein, was zur Parkinson-Krankheit führt.
Anders als bei Krankheiten, die auf Mutationen im Kern-Genom zurückzuführen sind, ist es vergleichsweise einfach, ein defektes Mitochondrien-Gen zu identifizieren, da der mitochondriale DNA-Ring nur für 13 Enzyme codiert. Somit bestehen gute Chancen, ein fehlendes Genprodukt gezielt zusetzen zu können. Beispielsweise hat sich die Verabreichung von Coenzym Q10, das in der zweiten Stufe der Oxidationskette benötigt wird, bei der Behandlung verschiedener Muskelerkrankungen bewährt. Es bleibt abzuwarten, ob uns dieses relativ neue Thema in nächster Zeit eine Lawine von altbekannten Krankheiten mit neuentdeckter Entstehung bescheren wird.
