Die Alzheimer Krankheit ist eine meist im sechsten
Lebensjahrzehnt auftretende Degenerationskrankheit, bei der es zu einer
Schrumpfung (Atrophie) der Großhirnrinde kommt. Als Symptome zeigen
sich ein diffuses hirnorganisches Psychosyndrom (Störungen des Gedächtnisses,
der Auffassung, Orientierung und des Denkens wie der Affekte), sowie ein
fortschreitender Sprach- und und Persönlichkeitszerfall bishin zur
Demenz; ferner kann es zu epileptischen Anfällen und psychotischen
Syndromen kommen. Die Ursachen dieser Krankheit liegen weitgehend im Verborgenen,
vermutlich spielen genetische Anlagen eine große Rolle.
Ein Symptom dieser Krankheit ist eine dramatische Reduzierung des Corticoliberingehaltes
(Corticotropes Releasinghormon, CRH). Corticoliberin ist ein Neurohormon
und wird im Hypothalamus synthetisiert. Die Freisetzung erfolgt durch bestimmte
Nervenimpulsen, so, wie sich das für ein ordentliches Neurohormon
gehört.
Das Corticoliberin gelangt auf kuzem Wege über das weitverzweigte
Gefäßsystem zur unter dem Hypothalamus gelegenen Hirnanhangsdrüse
(Hypophyse), genauer zum Hypophysenvorderlappen, auch Adenohypophyse genannt.
Hier dockt es an einen Rezeptor an und bewirkt durch das Anschmeißen
der Adenylatzyklase die Produktion und Sezernierung eines anderen Hormons,
des Corticotropins (auch Adrenocorticotropes Hormon, ACTH). Dieses wiederum
gelangt über die Blutbahn zur Nebennierenrinde und bewirkt die Freisetzung
von noch mehr Hormonen, nämlich den Glukocorticoiden. Diese wirken
nun letztendlich in den meisten Zellen des Organismus und beeinflussen
dort den Kohlenhydrat-, Fett- und Eiweißstoffwechsel, außerdem
geht von ihnen eine gewisse entzündungshemmende Wirkung aus. Wie man
sieht, steht das Corticoliberin am Anfang einer langen Hormonkaskade, die
durch Nervenimpulse wie Streß oder ein zu geringer Glukocorticoidgehalt
im Blut ausgelöst wird.
Starke Reduzierung von Corticoliberin
Bis 1981 gab es nur einen indirekten Beweis für die Existenz von
Corticoliberin, dann wurde das fehlende Glied in der Kette der Regulation
der Streßantwort zwischen Hypothalamus und Nebennierenrinde gefunden.
Bei Alzheimer-Kranken wird also eine starke Reduzierung dieses Neurohormons
beobachtet. Außerdem zeigt sich ein reziprokes Anwachsen der CRH-Rezeptoren
in der Adenohypophyse, sowie morphologische Abnormalitäten der CRH-Neuronen
in den betreffenden Gehirnregionen. Zudem geht die kognitive Beeinträchtigung
von Alzheimer-Kranken einher mit einer erniedrigten Konzentration von CRH
in der Cerebrospinalflüssigkeit.
Protein fängt das Hormon
Die Frage war jetzt, aus welchem Grund die Konzentration von CRH erniedrigt
wird. Als Antwort fand eine Forschergruppe um Dominic P. Behan (San Diego,
Kalifornien) eine gesteigerte Bindung des CRH an ein spezifisches Bindeprotein,
so daß die Wirkung des CRH außer Kraft gesetzt wird. Die eigentliche
Aufgabe dieses Bindeproteins ist wohl eine Regulation des CRH-Gehaltes.
Sehr schnell kamen Zweifel auf, daß CRH nicht einfach nur ein Neurohormon
ist, welches direkt auf die Adenohypophyse wirkt. Die nun gefundenen Ergebnisse
scheinen etwas Licht in das Dunkel der verwirrenden Ergebnisse zu bringen.
Behan et al. studierten 10 Gehirne von verstorbenen Alzheimer-Patienten
und 10 Kontrollhirne. Sie stellten fest, daß bei Alzheimer-Patienten
60% des corticalen CRH gebunden waren, wohingegen in einem gesunden Gehirn
nur 40% des corticalen CRH am Bindeprotein gebunden waren. Dies weist auf
eine abnehmende Verfügbarkeit der ohnehin reduzierten Konzentration
von CRH bei Patienten mit dieser Krankheit hin.
Zudem ist bekannt, daß CRH einen positiven Einfluß auf das
Lernen und die Merkfähigkeit bei Nagetieren hat. CRH-Defizite müssen
demzufolge zur kognitiven Beeinträchtigung beitragen.
Leistungssteigerung des Gehirns erreicht
Deshalb haben Behan et al. getestet, ob Agenzien, die Bindungen
zwischen dem Komplex mit CRH und dem Bindeprotein lösen, einen positiven
Effekt auf die Gedächnisleistung bei Ratten haben. Sie testeten Ratten-CRH
und Human-CRH 9-33 (ein verkürzetes CRH-Peptid, welches eine hohe
Affinität zu CRH-Bindproteinen hat und die Fähigkeit besitzt,
endogenes CRH zu verdrängen, aber durch Bindung am CRH-Rezeptor keine
ACTH-Stimmulation auslöst) beide Moleküle hatten bei Ratten einen
leistungssteigernden Effekt auf die Hirntätigkeit!
Überraschende Entdeckung
Ein anderer überraschender Befund war, daß CRH in hohen
Konzentrationen während der Schwangerschaft auch im peripheren Plasma
erscheint; ähnliche Werte werden ebenfalls im Kapillarsystem zwischen
Hypothalamus und Hypophyse bei Streßexperimenten mit Tieren gefunden,
wohingegen der ACTH-Plasmawert normal bleibt. Die nachfolgende Entdeckung
des CRH-Bindeproteins im menschlichen Plasma und anschließende Klonierung
erklärte den Unterschied zwischen den Plasmakonzentrationen von CRH
und ACTH, denn das Bindeprotein inaktiviert ja das CRH, so daß eine
Stimmulation der ACTH-Produktion unterbleibt. Aber die Rolle des zirkulierenden
CRH und des CRH-Bindeproteins, die auch im zentralen Nervensystem gefunden
wurden, bleibt bis jetzt undurchsichtig.
Die nächsten Ungereimtheiten tauchten bei der Synthese und Funktion
des peripheren CRH oder ähnlichen Peptiden mit der selben Immunoreaktion
auf. Da während einer Schwangerschaft hohe Konzentrationen von CRH
herrschen, war es nicht sehr überraschend, daß auch hohe Konzentrationen
von CRH-ähnlichen Peptiden und CRH-BotenRNA in der menschlichen Plazenta
gefunden wurden, welche vielleicht lokale biologische Effekte haben. In
früheren Berichten wurde vermutet, daß CRH oder CRH-ähnliche
Peptide auch an anderen peripheren Stellen gefunden werden könnten,
um dort entzündungshemmend zu wirken. Die präzise Natur dieser
CRH-ähnlichen Peptide ist unklar.
Regelkreis der Achse Hypothalamus - Hypophyse - Nebenniere
Inaktivierung auch von anderen Proteinen?
Es gibt verschiedene Befunde, die darauf hinwiesen,
daß das Bindeprotein auch mit alternativen CRH-ähnlichen Proteinen
interagiert:
-hohe CRH-ähnliche Peptidkonzentrationen und sehr niedrige Konzentrationen
an CRH-BotenRNA im Gelenkhautgewebe,
-die Tatsache, daß CRH-Bindeproteine an vielen Stellen des Gehirns
vorkommen, ohne daß dort eine meßbare Konzentration an CRH
vorhanden ist
-und die Präsenz von erheblichen Konzentrationen des Bindeproteins
bei Männern und nichtschwangeren Frauen, die auch keine Reserven von
CRH in der Plazenta haben.
Die Daten von CRH-Rezeptoren weisen ebenfalls auf die Existenz alternativer
Liganden hin.
Verschiedene Rezeptoren gefunden
Es wurden inzwischen zwei verschiedene Gene beschrieben, welche die
Rezeptoren CRH-R1 und CRH-R2a/ß codieren. Für CRH-R2 wurde eine
weite Verbreitung gefunden, die offensichtlich nicht mit der CRH-Synthese
korreliert. Die CRH-R2-Rezeptoren waren außerdem weniger sensitiv
gegenüber Säuger-CRH als gegenüber den Fisch- und Amphibienpeptiden
Urotensin und Sauvagin, welche 50% Sequenzhomologie gegenüber Säuger-CRH
aufweisen.
Chimäres Hormon gefunden
Vor diesem Hintergrund hat eine Gruppe von Wissenschaftlern um Joan
Vaughan (La Jolla, Kalifornien) urotensinähnliche Aktivitäten
im Rattenhirn durch die Verwendung von polyklonalen Antikörpern lokalisiert.
Als Ergebnis wurde eine cDNA hergestellt, die ein Peptid codiert, welches
63% Homologie zu Urotensin aufweist und 45% zu Ratten-CRH. Dieses Peptid
wurde von den Autoren Urocortin genannt und ist geringfügig weniger
effektiv als CRH im Induzieren der Adenylatzyklase in den Zellen, die den
Rezeptor CRH-R1 expremieren, aber es ist zehnmal wirksamer in Zellen, welche
CRH-R2ß expremieren. Das Peptid ist ein potenter Aktivator von ACTH
über den CRH-R1-Rezeptor, sowohl in vivo als auch in vitro
.
Denkbarer Therapieansatz
Die Interpretation der neugewonnen Daten ist schwierig, und wie eine
Behandlung von Alzheimer-Patienten konkret aussehen könnte, ist noch
nicht ganz klar, denn man muß annehmen, daß CRH 9-33 nicht
nur CRH, sondern auch Urocortin oder evtl. andere CRH-ähnliche Peptide
von seinem Bindeprotein verdrängt welche Auswirkungen dies hat, ist
noch völlig offen! Aber wenn freies CRH im kognitiven Verhalten bei
Menschen involviert ist, eröffnet dies auch eine potentielle therapeutische
Möglichkeit mit Agentien, welche CRH und Urocortin von ihrem Bindeprotein
befreien.
Mit den neuen Informationen wird es wichtig sein, die möglichen kognitiven
Effekte von Urocortin zu enträtseln sowie die Dynamik des Zusammenspiels
zwischen Urocortin, CRH und CRH-Bindeprotein im Zentralen Nervensystem.
Das Auftauchen eines zweiten CRH-Agonisten ist einer Ankündigung ähnlich,
noch andere CRH-ähnliche Peptide zu entdecken. Es wird einige Zeit
dauern, bis wir wirklich die Funktion von CRH-ähnlichen Peptiden und
ihre Regulation sowohl im Zentralen Nervensystem als auch im Rest des Körpers
verstehen.